MGMT启动子SNP rs16906252位点与GBM预后的相关性

【Ref: Rapkins RW, et al. Neuro Oncol. 2015 Dec; 17（12）: 1589-98. doi: 10. 1093/neuonc/nov064. Epub 2015 Apr 24.】

O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化是胶质母细胞瘤（GBM）预后和对替莫唑胺（TMZ）化疗敏感性的重要指标。一般认为，MGMT启动子甲基化的GBM患者比非甲基化的GBM患者预后好。然而，仍有14.8%的MGMT非甲基化患者经TMZ治疗后生存时间可超过两年，提示仅仅依靠甲基化检测并不能完全准确预测出患者对TMZ化疗的敏感性。目前研究认为，MGMT的转录、下游信号通路蛋白的表达及对化疗的敏感性是由单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism s，SNPs）和MGMT启动子甲基化差异共同决定的。多项对结直肠癌、肺癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤的研究已发现，位于MGMT外显子1编码区的SNP rs16906252位点与MGMT启动子甲基化具有相关性。澳大利亚新南威尔士大学Lowy癌症研究中心的Robert W.Rapkins等对GBM中SNP rs16906252进行研究，结果发表在2015年12月的《Neuro-Oncology》上。

该研究纳入澳大利亚的Australian Genomics and Clinical Outcomes of Glioma（AGOG）组163例和美国University of California Los Angeles/Kaiser Permanente Los Angeles （UCAL/KPLA）组159例，共322例GBM，不包含活检和IDH1突变型患者。所有患者均实施Stupp方案标准放化疗。研究采用等位基因重硫酸盐测序检测MGMT甲基化与该SNP中的T等位基因位点的特异相关性，结果显示，携带T等位基因的SNP rs16906252与MGMT甲基化和MGMT蛋白低表达相关（图1、2），而且无论患者MGMT启动子是否甲基化，携带T等位基因SNP rs16906252的患者经替莫唑胺治疗后生存期可得到显著延长（图3）。与正常对照组相比，GBM患者携带该SNP T等位基因的概率显著增高，说明携带T等位基因SNP rs16906252会增加患GBM尤其是MGMT甲基化的GBM的几率（校正OR 1.96；P=0.013）。

图1. MGMT蛋白表达水平。A.光学显微镜下GBM标本MGMT低表达，<30%阳性；B.MGMT高表达，>30%阳性；C和D.MGMT高表达及低表达的患者数；AGOG组和UCLA/KPLA组根据MGMT有无甲基化及SNP C>T等位基因情况分层。

图2. MGMT增强子区15个CpG位点的等位基因重硫酸盐测序示意图。患者30%的位点甲基化，SNP rs16906252为杂合子，如图所示甲基化主要选择性出现在T等位基因（黑圈为甲基化的CpG位点，白圈代表未甲基化CpG位点）。

图3. Kaplan-Merier生存曲线。A.澳大利亚AGOG组中SNP C>T等位基因两组患者生存期；B.澳大利亚AGOG组根据MGMT有无甲基化及SNP C>T等位基因情况的四组患者生存期；C.美国UCLA/KPLA组中SNP C>T等位基因两组患者生存期；D.美国UCLA/KPLA组根据MGMT有无甲基化及SNP C>T等位基因情况的四组患者生存期。

综上所述，SNP rs16906252的T等位基因位点是胶质母细胞瘤MGMT甲基化发生过程中重要的决定因素。今后检测血液中DNA的SNP是否携带T位点状态，可能会帮助临床医生判断胶质瘤患者预后及指导替莫唑胺治疗。

（复旦大学附属华山医院Vincent博士编译，复旦大学附属华山医院陈灵朝博士审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）

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