难治性垂体腺瘤系列报道之一--神经外科及内分泌科医师面临的新挑战
垂体腺瘤（Pituitary adenoma，PA）是发生在腺垂体（垂体前叶）的良性肿瘤，约占颅内肿瘤的10-15％。最新系统放射学检查和尸检结果的流行病学调查显示，垂体腺瘤占普通人群的20％左右，且随着年龄的增加发病率逐渐上升，但绝大部分垂体腺瘤均为无功能垂体微腺瘤，患者终身无症状体征，无需治疗[1,2]。
垂体腺瘤虽然是良性肿瘤，但由于垂体特殊的位置和重要的内分泌功能，一旦腺瘤发生，将对机体各系统造成巨大影响[3]。目前，根据患者的临床表现、血液激素放免测定及肿瘤细胞免疫组化染色结果等，将垂体腺瘤划分为：无功能型垂体腺瘤（Nonfunctional Pituitary Adenoma，NFPA）、泌乳素型垂体腺瘤（PRL Pituitary Adenoma）、生长激素型垂体腺瘤（GH Pituitary Adenoma）、促肾上腺皮质激素型垂体腺瘤（ACTH Pituitary Adenoma）、促甲状腺激素型垂体腺瘤（TSH Pituitary Adenoma）和多功能型垂体腺瘤（Plurihormonal Pituitary Adenoma）等。分泌型垂体腺瘤首先出现垂体激素高分泌引起的临床综合征，如闭经-泌乳综合征、肢端肥大症或巨人症、库欣综合症或继发性甲亢等。随后，肿瘤继续增大压迫周围重要结构，引起占位症状：如头痛、视力下降、视野缺损等。
大部分垂体腺瘤呈现良性肿瘤特性，生长缓慢，病人经治疗后预后良好；但约25--55%的垂体腺瘤表现为侵袭性（invasive）生长[4]。1940年，Jefferson最早提出垂体腺瘤蝶鞍外扩张生长（Extrasellar extension）的概念，详细介绍了临床中遇到垂体腺瘤组织向蝶鞍上、前生长，侵犯下丘脑、第三脑室及/或视神经；向两侧生长，侵犯双侧海绵窦、包绕颈内动脉等重要结构；向下、后生长，破坏鞍底甚至斜坡骨质等[5]。1965年，Mritins第一次提出了“侵袭性垂体腺瘤”（Invasive Pituitary Adenoma，IPA）的概念：增殖亢进导致肿瘤对鞍区周围结构造成侵袭的腺瘤，为侵袭性垂体腺瘤，并最早提出了非侵袭性垂体腺瘤（Non-Invasive Pituitary Adenoma，NIPA）、侵袭性垂体腺瘤和垂体腺癌之间的差异[6]。但此时针对肿瘤侵袭性的定义主要停留于开颅手术中对肿瘤的大体观察（Grossly Observation）：术中肉眼或显微镜下见到肿瘤破坏鞍底骨质、硬膜或海绵窦内侧壁。
1986年起，垂体腺瘤研究领域的两位先驱Knosp教授和Kovacs教授发现了侵袭性垂体腺瘤新的特点[7,8]：
①术前影像学：CT/MRI提示肿瘤处于Knosp分级三级或三级以上；
② 术后病理学检查发现肿瘤侵犯硬脑膜。
1996年，垂体手术及研究方面主要贡献者Laws教授比较了非侵袭PA，侵袭PA和垂体腺癌（Pituitary Carcinoma，PC）三组病人的肿瘤组织后发现：各组肿瘤的Ki-67分别为1.37%、4.66%和11.91%，并由此提出，Ki-67>=3%可以作为区分侵袭和非侵袭的临界值，应用至今[9]。
目前学界认为，符合以下三条中的任意一条，即可定义为侵袭性腺瘤（IPA）：
①术前影像学：Knosp分级三级或三级以上；
②术中所见：肿瘤侵犯鞍区周围硬膜、骨质、海绵窦。
③术后病理学检查：术后病理切片发现肿瘤侵犯硬脑膜，或者肿瘤组织Ki-67>=3%[10]。
在2000年WHO肿瘤分型系统中，垂体腺瘤首次由神经系统肿瘤重新划入到内分泌系统肿瘤中，并根据功能类型分为NFPA，GH，PRL，ACTH，TSH和混合型等。而在2004年WHO分型中，首次提出了非典型垂体腺瘤（Atypical Pituitary Adenoma，APA）的概念，即当肿瘤有丝分裂指数升高、Ki-67>=3%或p53（+）时，腺瘤可定义为非典型性腺瘤，约占所有垂体腺瘤总数的2.7-15%。制定者希望借助此定义，对部分侵袭性垂体腺瘤甚至垂体腺癌做到早期发现和早期诊断，改善患者预后[11]。
令人失望的是，在随后的许多验证性研究发现：许多APA、IPA在手术全切或大部分切除后，肿瘤生长缓慢，患者长期生存，预后良好；而部分典型性腺瘤（Typical Pituitary adenoma）、非侵袭性垂体腺瘤（Non-Invasive Pituitary Adenoma，NIPA）却在手术全切后迅速复发，且复发后肿瘤生长速度明显加快，更容易造成对周围重要结构的侵袭甚至包绕；即使多次手术，并联合放疗和化学治疗，均不能控制肿瘤生长，肿瘤所致的高激素水平引发心血管、免疫等系统严重并发症，或肿瘤本身压迫重要结构影像患者生存质量甚至导致患者直接死亡（见图1）。
图1. F/46y， 2009年3月因“头痛、视力下降半年” 入院，诊断为垂体无功能腺瘤。A. 2009年3月：肿瘤大小约12mm*15mm*13mm，行第一次内镜下经蝶手术，术中发现肿瘤质地硬韧，仅做部分切除。 术后病理提示：无功能垂体腺瘤，Ki-67约20%。B. 2009年6月：术后三个约复查磁共振，肿瘤较术前增大，约13mm* 17mm*19mm，行 γ刀治疗。 C. 2009年10月：γ刀治疗后三个月，肿瘤进一步增大，约21mm*25mm*18mm。D. 2009年12月：γ刀治疗后六个月，期间间断口服溴隐亭，肿瘤进一步增大，约20mm*25mm*22mm 。行第二次内镜下经蝶手术，术中发现肿瘤质地硬韧，如纤维瘢痕样组织，鞍内部分切除。 术后病理提示：无功能垂体腺瘤，Ki-67约30%。E. 2010年01月15日：第二次手术后1个月，肿瘤进一步增大，约22mm*27mm*23mm 。F. 2010年02月05日：第二次手术后2个月，肿瘤进一步增大，约22mm*33mm* 25mm。G. 2010年02月09日：行第三次内镜下经蝶手术，术中发现肿瘤质韧如纤维瘢痕样组织，予部分切除。 术后病理提示：无功能垂体腺瘤，Ki-67约40%，不除外垂体腺癌。H. 2010年03月15日：行第一次右额颞入路垂体腺瘤切除术，术中利用超声刀切除部分肿瘤，予部分切除。 术后病理提示：无功能垂体腺瘤，Ki-67约50%。病人逐渐出现高热、食欲下降、神志淡漠等，于2010.10.20死亡。
针对这种类型的垂体腺瘤，无论是“侵袭性”的定义，还是“非典型”的定义，均不能提示肿瘤的生长特点和病人的预后。它的最大特点即是：一次或多次手术全切或大部分切除后，肿瘤很快复发或参与肿瘤生长明显加速，Ki-67指数逐次升高；且肿瘤对放疗和常规药物治疗均不敏感，即使联合手术、放疗及化疗多种手段，仍不能控制肿瘤生长，增大的肿瘤和/或高激素水平危及患者生命。
由此可见，如何早期诊断并准确定义此类型垂体腺瘤，成为当前神经外科及内分泌医师面临的最新挑战之一。
（本文由北京协和医院神经外科刘小海、代从新、孙博文整理编辑，王任直教授审校）
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5. Jefferson G. Extrasellar extensions of pituitary adenomas:(Section of Neurology) . Proc R Soc Med. 33(7): 433- 458(1940)
6. Martinis A.N., et al. Invasive pituitary adenomas. J Neurosurg. 22: 268-76( 1965)
7. Scheithauer, B. W., Kovacs, K. T., Laws, E. R. Jr et al.. Pathology of invasive pituitary tumors with special reference to functional classification. J. Neurosurg. 65, 733–744 (1986).
8. Knosp, E., Steiner, E., Kitz, K. & Matula, C.Pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space: a magnetic resonance imaging classification compared with surgical findings. Neurosurgery 33, 610–617 (1993)
9. Thapar, K. et al. Proliferative activity and invasiveness among pituitary adenomas and carcinomas: an analysis using the MIB1 antibody. Neurosurgery 38, 99–106 (1996)
10. Liu X, et al. Differential expression of folate receptor alpha in pituitary adenomas and its relationship to tumor behavior.Neurosurgery 70(5): 1274-80(2012)
11. Kovacs K. The 2004 WHO classification of pituitary tumors: comments. Acta Neuropathol 111(1): 62-3 (2006)
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