【中华神外】2016年第二期“临床论著”| 脑脊液乳酸对神经外科术后细菌性脑膜炎诊断价值的Meta分析
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今天刊登的是肖雄、张扬、张力伟、季楠在《中华神经外科杂志》2016年第二期上发表的《脑脊液乳酸对神经外科术后细菌性脑膜炎诊断价值的Meta分析》，欢迎阅读。
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神经外科术后细菌性脑膜炎并不罕见，有文献报道，发生率约为0.3%~1.5%[1]，但是在临床中，我们观察到的发生率要高于这一数值。神经外科术后细菌性脑膜炎如未及时治疗，病死率可高达20%~50%[2]。因此，早期诊断和治疗对术后细菌性脑膜炎的预后至关重要[3]。然而发热、脑膜刺激征和精神状态改变等对早期诊断术后细菌性脑膜炎缺乏特异性和敏感度[4-5]；脑脊液细胞学检查、蛋白定量及葡萄糖定量试验虽对于其诊断有一定帮助，但是特异性和敏感度也较低[6-7]。脑脊液细胞培养诊断的是金标准，但是由于广泛地预防性使用抗生素等原因，其敏感度甚低[5,8-10]。近来的系统性评价和Meta分析结果显示，相比于传统脑脊液指标，脑脊液乳酸是区别细菌性脑膜炎与无菌性脑膜炎较好的指标[11-12]。已有研究发现，脑脊液乳酸对于鉴别神经外科术后细菌性脑膜炎和非细菌性脑膜炎也是一个很好的指标[2,13]。然而，这些研究规模均较小，且结果存在差异。为了进一步明确脑脊液乳酸对术后细菌性脑膜炎的诊断效能，我们对采用脑脊液乳酸鉴别神经外科术后细菌性脑膜炎与非细菌性脑膜炎的文献进行Meta分析。
资料与方法
1. 数据来源和文献检索策略
在研究之前，我们根据系统性回顾和Meta分析的推荐报告条目声明（preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses，PRISMA）推荐的方案设计研究[14-15]，对PubMed、EBSCO、Cochrane Library、Clinical Trials数据库中自建库至2014年12月的文献进行系统性的文献检索，在PubMed和EBSCO中使用“（Lactate OR lacticacid）AND meningitis”进行检索，在Cochrane Library和Clinical Trials中使用“Lactate OR lacticacid”进行检索。文献检索过程由固定的2名研究者独立进行。
2. 研究的纳入及排除标准
纳入标准：
①神经外科术后临床怀疑罹患细菌性脑膜炎者；
②能够从文中文字、表格或图中提取得到脑脊液乳酸诊断细菌性脑膜炎的真阳性、假阳性、真阴性、假阴性的绝对值及诊断的截断值；
③文章为英语语种，或虽非英语语种，但从文中可以提取到有效数据。
排除标准：
①动物或离体实验；
②文献为病例报道。
3. 数据提取
由2名研究者独立进行了文献检索、文献纳入和数据提取，并对结果不同之处进行讨论，反复核对后得到最终的统一数据。主要提取以下参数：诊断的真阳性、假阳性、真阴性、假阴性的绝对值，诊断的敏感度、特异性、截断值，病例数，同时记录脑脊液乳酸的检测方法。
4. 文献质量评价
由提取数据的2名研究者独立采用诊断性试验准确性质量评价工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS），评价纳入文献的质量[15]，不统一之处经讨论后决定。
5. Meta分析
采用Review Manager5.2和Meta-Disc1.4软件进行Meta分析。对敏感度、特异性、阳性似然比、阴性似然比和诊断优势比进行计算。绘制森林图和受试者工作特征曲线（receiver operator characteristi ccurve，ROC曲线）。计算ROC曲线下面积（area under curve，AUC）和Q*值（Q*值为ROC曲线中，特异性等于敏感度直线相交点的值，其数值越高，诊断效能越好）。AUC面积≥0.50、0.75、0.93、0.97分别被定义为一般、好、较好、优秀。纳入研究的异质性通过Χ2检验和I2判别。Χ2检验的P值＜0.05和I2＞50%被视为异质性差异有统计学意义。若异质性差异有统计学意义，需使用随机效应模型进行合并计算；否则，可使用固定效应模型进行合并计算。同时，采用STATA12绘制Begg’s漏斗图，估计纳入研究的发表偏倚情况[16]。
结果
1. 文献检索结果及质量评价：共检索文献1471篇，其中通过PubMed检索到513篇，EBSCO检索到493篇，Cochrane数据库检索到121篇，Clinical Trials检索到667篇。阅读标题和摘要后剩余169篇，阅读全文169篇，其中10篇为动物或离体实验研究，10篇研究未涉及脑脊液乳酸水平，2篇为病例报告，142篇为非针对神经外科术后患者的研究。共纳入5篇（404例）英文文献[2,12,16-18]，其中前瞻性研究4篇，回顾性研究1篇（表1，图1）。文献质量评价见表2。
2. 发表偏倚：由图2可见，所有点都在95%CI内，图中各点较为对称，分布基本呈漏斗状图。经过分析发现，5项试验的特异性I2为79.5%，异质性差异有统计学意义，P=0.0006 ，故采用随机效应模型进行合并计算。
表1. 研究所纳入的文献。
表2. 纳入文献的ＱＵＡＤＡＳ量表评价情况。
图1. 利用纳入文献数据所绘制的森林图（TP：真阳性，FP：假阳性，TN：真阴性，FN：假阴性）。
3. 脑脊液乳酸诊断神经外科术后细菌性脑膜炎的诊断价值（图3，4）：使用Meta-DiSc1.4选择随机效应模型进行数据合并。脑脊液乳酸诊断神经外科术后细菌性脑膜炎的敏感度为0.92 （95%CI：0.85~0.96，I2=0.0%，P= 0.6699），特异性为0.88（95%CI：0.84~ 0.92，I2=79.5%，P=0.0006），阳性似然比为7.70（95%CI：3.94~15.05，I2=59.5%，P=0.0428），阴性似然比为0.11（95%CI：0.06~0.19，I2=0.0%，P=0.8504），诊断优势比为83.09（95%CI：36.83~187.46，I2= 1.8%，P=0.3960），AUC=0.9601（Q*= 0.9046）。
图3. 脑脊液乳酸诊断神经外科术后细菌性脑膜炎的效能评估。A. 敏感度；B. 特异性；C. 阳性似然；D. 阴性似然；E. 诊断优势比。
图4. 脑脊液乳酸诊断神经外科术后细菌性脑膜炎的ROC曲线。
讨论
在进行此次系统评价和Meta分析时我们发现，神经外科术后颅内感染诊断的研究较少，鲜有高质量的临床试验或前瞻性研究。鉴于术后颅内感染的诊断治疗已成为当前我国神经外科发展亟需解决的重大问题，有必要开展相关的临床研究，以期发现特异性和敏感度高、方便、快捷及经济的早期诊断指标，并对这些指标诊断效能进行科学和系统的评价。这对于神经外科术后细菌性脑膜炎的早期诊疗具有非常重要的意义。
由本文研究结果可见,脑脊液乳酸检查对术后细菌性脑膜炎的诊断具有良好的效能，加之该检查可在床边检查[19]，15min内即可获得结果，其简便、快捷、客观、廉价等特点，适合在各级医院广泛开展。相比于细胞计数，其不易受观察者偏倚所影响；相比于脑脊液葡萄糖测定，不易受血液污染的影响[2,20]。此外，在已应用抗生素的患者，其水平对预后有提示意义[21]。因此，脑脊液乳酸检查可以成为诊断术后细菌性脑膜炎的很好的标志物。
此次研究结果显示，5项纳入研究的特异性（I2=79.5%，P=0.0006）和阳性似然比（I2=59.5%，P=0.0428）的异质性差异有统计学意义。为明确研究异质性的来源，我们根据纳入研究的发表时间、研究性质、诊断方法、研究规模等因素进行亚组分析。结果显示，以发表时间进行分组时，将研究分为早于2013年和2013年及以后2组，可明显降低亚组内研究的异质性。其中2013年及以后的2项研究（Maskin等[17]和Li等[18]）的诊断标准较其他研究增加了涉及脑脊液葡萄糖水平变化的内容。此可能是导致研究间异质性的重要原因。尽管亚组间研究异质性的存在，在整体范围上，脑脊液乳酸诊断神经外科术后细菌性脑膜炎依然具有较高的效能。
可能影响本次Meta分析的因素：
①此次Meta分析纳入的试验数量较少，仅5篇，其中3篇为前瞻性研究，2篇为回顾性研究，涉及受试者数量较少，仅404例；
②各试验中脑脊液乳酸水平的检测方法难以统一；
③纳入的5项研究，仅有1项研究诊断的金标准为病原学检查，其他4 50 30867 50 15535 0 0 1204 0 0:00:25 0:00:12 0:00:13 3459项研究感染确诊人群还包括临床诊断患者，即病原学检查阴性，但有明显的临床症状、体征和脑脊液细胞检查结果明显异常者。
尽管脑脊液细菌培养和革兰染色是诊断细菌性脑膜炎最直接的证据,但是由于细菌浓度过低、标本污染、时间延搁、抗生素使用等原因，病原学方法诊断的阳性率只有10%左右[18]。这使得这种“金标准”缺乏敏感度和特异性，从而导致较低的诊断效能。仅采用病原学方法来确诊神经外科术后细菌性脑膜炎，将有可能影响疾病的早期诊断和治疗，造成更高的致残率和病死率。为获得更高的诊断效能，非常普遍的做法是将病原学检查与脑脊液细胞学和生物化学等方法结合起来。然而，对于这些方法，并没有公认的诊断标准。我们纳入的5项研究中，有4项采用的标准与其他研究互不相同。然而，各项研究所采用的诊断标准都具有反映和评判术后患者是否患有细菌性脑膜炎这一客观事实的能力，且这些标准都在世界范围内被广泛应用，指导术后细菌性脑膜炎的诊断和治疗。本研究根据这些标准进行Meta分析，得到的结果表明，脑脊液乳酸水平能够较好地拟合这些标准，对诊断神经外科术后细菌性脑膜炎具有较高的诊断效能。
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