【中华神外】2016年第三期“功能神经外科”| 不同靶点脑深部电刺激术治疗原发性全身性肌张力障碍的疗效
神外资讯【中华神外】专栏，每周二发布一篇精选文章，每月首个周二还将同时公布《中华神经外科杂志》最新一期目录，读者如对相关文章感兴趣，可点击链接进入神外资讯微商城，购买单期或订阅全年纸质杂志（原价18元/本，优惠价12元/本）。《中华神经外科杂志》编辑部将第一时间以挂号信的形式把杂志寄给读者朋友。
今天刊登的是李嘉明、李楠、王景、汪鑫、荆江鹏、王学廉在《中华神经外科杂志》2016年第三期上发表的《不同靶点脑深部电刺激术治疗原发性全身性肌张力障碍的疗效》，欢迎阅读。
长按二维码识别进入购买页面
点击左下角阅读原文或长按上方二维码识别进入杂志购买页面。
肌张力障碍是一种不自主持续的肌肉收缩状态，多造成扭转、重复运动或姿势异常。近20年来，基于基因及遗传的研究逐渐揭示了原发性肌张力障碍多与遗传有关。除多巴胺反应性肌张力障碍以外，药物治疗往往效果差。近年来不断尝试脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）治疗肌张力障碍，取得颇多成效。治疗靶点多以内侧苍白球（globus pallidus internus，GPi）为主，效果较为肯定[1-4]。丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）作为在帕金森病DBS治疗中的主要靶点，受到了越来越多的关注[5-8]。我们分析21例原发性全身性肌张力障碍患者行双侧DBS治疗前后运动功能的改善情况，探讨不同靶点疗效的差异。
资料与方法
1. 一般资料
回顾性收集21例2004年12月至2013年4月，在第四军医大学唐都医院神经外科接受并完成了DBS手术治疗的原发性全身性肌张力障碍患者。其中男8例，女13例；年龄为10~53岁，平均（19.9±10.8）岁；病程4~18年，平均（8.7±3.8）年。行STN-DBS的患者11例，其中男4例，女7例；行GPi-DBS的患者10例，其中男4例，女6例。两组患者平均年龄分别为（23.6±11.1）岁和（20.3±8.7）岁，病程为（8.8±3.9）年和（8.6±3.8）年。两组患者的年龄、性别、病程差异均无统计学意义（P＞0.05）。临床表现为痉挛性姿势和运动，累及下肢及身体其他部位。所有患者均无家族史，无围产期损伤、颅脑创伤、感染、中毒等。常规头颅CT或MRI检查，脑实质均未见异常。临床诊断为原发性肌张力障碍，但相关基因型未检测。所有患者术前均接受过盐酸苯海索、左旋多巴、氯硝西泮、卡马西平、巴氯芬中2种及以上的药物治疗，效果差。排除继发性肌张力障碍、肌张力障碍叠加综合征、遗传变性病及有其他神经系统疾病部分临床表现的患者。
2. 手术及调控方法
手术方式为立体定向双侧STN或GPi-DBS植入，手术条件一致。患者头部安装LEKSELL （Elekta，瑞典）或CRW（Radionics，美国）定位框架，行3.0T或1.5TMRI扫描，图像输入Leksell Surgi Plan10.1或Radionics Omni Sight2.7.1定位计划软件，确定靶点坐标。采用分期手术的方式，一期植入颅内电极（Medtronic，3389/3387）并记录电生理信号。术后临时体外刺激1周左右，观察不良反应及初步效果；二期植入脉冲发生器。手术后1个月开始神经调控，选择合适刺激位点与刺激参数。一般STN刺激电压为1.5~3.0V，频率为130~180Hz，脉宽为60~120μs，初始设置多为2.0V，130Hz，60μs；GPi刺激电压为2.5~4.0V或更高，频率为130~170Hz，脉宽为90~120μs，初始值多为2.5V，130Hz，90μs。调整刺激参数时一般先改变电压，其次为频率和脉宽。多数患者刺激参数会根据治疗效果有所调整。
3.随访与评价
分别于刺激后1周，3、6及12个月时随访，应用Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale（BFMDRS）量表评估患者运动功能改善情况，同时关注患者日常生活能力、社交、情感及智能等方面的变化情况。术后1年时改善率＞50%为效果良好，≥80%为效果显著。
4. 统计学方法
应用IBM SPSS19统计软件行统计学分析。数据用`X±s、百分率或构成比表示。比较STN及GPi不同靶点手术和术后不同时间对患者症状BFMDRS评分的影响，采用重复测量数据的两因素多水平方差分析检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。方差齐性检验采用Levene检验法。
结果
1. 运动功能改善（表1，图1）
术后运动功能评分随刺激时间的延长呈递增式改善，21例患者术后1周，3、6及12个月的平均改善率分别为（7.2±3.0）%、（32.2± 10.1）%、（51.9±12.5）%、（63.7±14.2） %。术后12个月总体改善率为33.3%~88.9% ，个体差异较大，其中改善率＞50%的患者17例（81.0%），改善率≥80%的患者4例（19.0%）。行STN电刺激的患者11例，术前及术后12个月时BFMDRS量表评分分别为（56.9±20.9）和（19.7±7.6）分，平均改善率为（62.4±14.2）%；行GPi电刺激的患者10例，术前及术后12个月时BFMDRS量表评分为（60.8±19.3）和（20.0±8.4）分，平均改善率为（65.2±14.7）%。STN-DBS及GPi-DBS治疗患者的BFMDRS评分改善率随时间变化有所不同。
统计学分析结果显示，Levene检验两组资料术前BFMDRS评分（基线水平）的总体方差相等F=0.199，P＞0.10）。Mauchly的球形度检验P＜0.05，采用单变量方差分析时对F界值的自由度进行校正，Greenhouse-Geisser法球对称系数ε=0.278。主体间效应检验结果显示，组间差异无统计学意义（F=0.519，P＞0.05），说明不同靶点手术治疗效果相似。主体内效应检验结果显示，手术前后不同时间点患者症状评分有差别（F=91.673，〖P＜0.05），说明患者运动功能随刺激时间延长逐渐改善；时间与分组无交互作用（F=0.421，P＞0.05），即患者症状BFMDRS评分在不同靶点手术后不同时间的变化趋势无明显不同。
表1. 不同靶点脑深部电刺激术治疗原发性全身性肌张力障碍患者术前和术后不同时期BFMDRS评分（`X±s，分）
图1. 不同靶点脑深部电刺激术治疗原发性全身性肌张力障碍患者术后不同时间BFMDRS评分的改革率。
2. 并发症
本组患者均未出现颅内出血、感染及DBS植入套件故障等，也未出现构音障碍、认知障碍及其他神经损伤性功能障碍等远期并发症。治疗参数范围内未出现头晕、言语异常、眼球运动异常等DBS相关并发症。随着运动功能的改善，患者日常生活能力、生活质量、社交及情感可得到不同程度的改善，智能方面无明显影响。
讨论
肌张力障碍临床表现多样，病因复杂，病理生理学机制仍不十分清楚。原发性肌张力障碍被认为与遗传有关。药物治疗包括抗胆碱药物、巴氯芬、肌肉松弛剂、肉毒毒素等，效果均不明确。功能神经外科治疗逐渐成为一种选择。丘脑毁损术及苍白球毁损术先后用于治疗单侧症状为主的致残性肌张力障碍患者，且能改善症状。近年来，DBS治疗肌张力障碍成为热点，多数报道认为可改善症状，大有替代毁损手术之势注[9]。
从我们的DBS治疗结果来看，肌张力障碍术后症状的改善都是逐步出现的。患者症状在术后刺激1周时均有不同程度的改善，BFMDRS评分改善率从0.0%到13.0%不等（平均7.1%） ；在术后3个月时BFMDRS评分变化幅度最明显，此后逐渐平缓，到术后12个月时仍未达稳态。有1例术后临时刺激期未观察到症状改善但仍接受了DBS植入治疗的患者，在刺激1年后，BFMDRS评分改善率为40.0%。可见术后早期症状无改善并不意味着远期仍无效，这可能与参数设置有关。因此，术后早期刺激效果不明显并不意味着完全失去希望，而远期效果是持续稳定还是有可能反复需要进一步观察随访。单从结果看，STN-DBS和GPi-DBS治疗效果差异无统计学意义，术后BFMDRS评分随时间变化趋势也基本一致，而STN-DBS可能早期效果稍好。
在DBS治疗的靶点选择上，多数采用GPi。在诸多的肌张力障碍病理生理机制的阐述中，结合临床实践，较有说服力的假说认为，肌张力障碍是由于不同层次的中枢神经系统功能失抑制导致机体的过度运动，包括脑干、脊髓、基底节、感觉运动皮质等，其中基底节的传出异常是主要原因，故可能因此GPi成为目前DBS治疗肌张力障碍研究应用最多的靶点。Ostrem和Starr[1]回顾总结了DBS治疗肌张力障碍的疗效，他们统计分析了2008年以前公开发表的患者数在5例以上GPi-DBS文献，报告原发性全身性肌张力障249例，结果差异较大，基于BFMDRS量表评分的改善率从21%到95%不等，多数在60%~70%之间。其中，Vidailhet等[2]和Kupsch等[3]各自所在的独立研究小组完成的前瞻性、随机双盲对照试验结果（1年）最为重要，他们证实了GPi-DBS治疗原发性全身性肌张力障碍能使患者运动障碍改善及生活质量提高（Ⅰ级证据）。Vidailhet等[10]在以后的3年随访研究中进一步证实治疗效果持久有效（平均改善率从51%提高到58%），生活质量的改善与术后1年时大致相当，而认知和情绪术后3年均没有改善。因此，尽管GPi-DBS改善肌张力障碍的机制仍不十分清楚，但GPi仍是治疗肌张力障碍的首选靶点。Cersosimo等[11]在研究中提到，尽管GPi-DBS治疗有效，但在长期的随访中发现，肌张力障碍可能在经历最初的良好反应后复发或加重。在本组资料中，10例GPi-DBS手术患者术后12个月BFMDRS评分改善率在40.0%~88.9%之间，平均65.2%，效果明显，其远期效果需进一步随访观察。
可能是因为在应用DBS治疗帕金森病时积累了更多的经验，国内一些学者尝试选择STN作为肌张力障碍的治疗靶点[5,6,14]。从目前报告的情况来看，STN-DBS治疗原发性肌张力障碍也取得了一定的效果。孙伯民等[5]报告了15例STN-DSB治疗原发性肌张力障碍患者手术前后BFMDRS评分改善情况及长期效果，其中有10例患者在术后6个月改善率超过90%，刺激效果较早出现并持久。张弨等[6]报告了8例STN-DBS治疗原发性肌张力障碍患者的结果，术后6个月改善率为75%。本组患者中STN-DBS治疗原发性肌张力障碍11例，术后1年改善率为33.3%~82.6%，平均62.4%，无并发症发生，且与GPi-DBS比较刺激参数值更低。国外STN-DBS治疗肌张力障碍的患者报告极少，且早期结果也多令人失望[1]，而近年来又不断有新的尝试。Schrock等[7]在研究中发现，在原发性肌张力障碍患者中，STN神经元放电呈现出显著的爆破和振荡放电特征，与其在帕金森病患者中十分相似，这为STN干预治疗肌张力障碍提供了重要生理学依据。随后Ostrem等[8]尝试采用STN-DBS治疗原发性颈部肌张力障碍，并取得初步疗效；后续研究认为，高频刺激STN核治疗效果更好[12]。Schjerling等[13]最近 50 30780 50 15535 0 0 1335 0 0:00:23 0:00:11 0:00:12 2868 50 30780 50 15535 0 0 1233 0 0:00:24 0:00:12 0:00:12 2950 50 30780 50 15535 0 0 1142 0 0:00:26 0:00:13 0:00:13 2952 50 30780 50 15535 0 0 1088 0 0:00:28 0:00:14 0:00:14 3185 50 30780 50 15535 0 0 1013 0 0:00:30 0:00:15 0:00:15 3402表的一项随机双盲交叉试验结果为STN-DBS治疗肌张力障碍提供了较为有力的支持证据。该研究12例患者植入了双侧STN及GPi电极，交叉行双侧STN或GPi刺激各6个月，最终两者效果差异无统计学意义。据此认为，STN是易于接受、安全并有较好前景的刺激靶点，但仍需进一步研究。本组资料的回顾性分析结果也显示，不同靶点手术在治疗效果上差异无统计学意义。
对于药物难治性肌张力障碍，无论何种类型，DBS可作为一种非常重要的并且有良好前景的治疗手段。GPi-DBS已经在原发性全身性肌张力障碍、颈部肌张力障碍、迟发型肌张力障碍，甚至一些继发性肌张力障碍患者中显示出较好的疗效。相对而言，STN-DBS治疗肌张力障碍尚需更多证据和支持，甚至调控参数的设置等还需要积累更多的临床经验。可能最终难以评判哪一个靶点是更理想的治疗靶点，或许需要两者联合，或许还存在其他更好的靶点，都是值得继续研究探索的课题。
1. Ostrem JL, Starr PA. Treatment of dystonia with deep brain stimulation［J］. Neurotherapeutics, 2008, 5(2): 320-330. DOI: 10. 1016/j. nurt. 2008. 01. 002.
2. Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL, et al. Bilateral deep-brain stimulation of the globus pallidus in primary generalized dystonia［J］. N Engl J Med, 2005, 352(5): 459-467. DOI: 10. 1056/NEJMoa042187.
3. Kupsch A, Benecke R, Müller J, et al. Pallidal deep-brain stimulation in primary generalized or segmental dystonia［J］. N Engl J Med, 2006, 355(19): 1978-1990. DOI: 10. 1056/NEJMoa063618.
4. 李建宇，张宇清，李勇杰. 脑深部电刺激苍白球内侧部治疗肌张力障碍［J］.中华神经外科杂志，2012, 28(12): 1249-1251. DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 1001-2346. 2012. 12. 018.
5. 孙伯民，占世昆，陈晟，等. 双侧丘脑底核电刺激治疗原发性肌张力障碍［J］.中华神经外科杂志，2006, 22(12): 717-719. DOI: 10. 3760/j. issn: 1001-2346. 2006. 12. 004.
6. 张弨，张建国，张凯，等. 丘脑底核电刺激术治疗原发性肌张力障碍［J］.中国微侵袭神经外科杂志，2012, 17(7): 302-304.
7. Schrock LE, Ostrem JL, Turner RS, et al. The subthalamic nucleus in primary dystonia: single-unit discharge characteristics［J］. J Neurophysiol, 2009, 102(6): 3740-3752. DOI: 10. 1152/jn. 00544. 2009.
8. Ostrem JL, Racine CA, Glass GA, et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation in primary cervical dystonia［J］. Neurology, 2011, 76(10): 870-878. DOI: 10. 1212/WNL. 0b013e31820f2e4f.
9. 张建国. 脑深部电刺激术的现状与未来［J］. 中华神经外科杂志，2010, 26(5): 385-386. DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 1001-2346. 2010. 05. 001.
10. Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL,et al. Bilateral, pallidal, deep-brain stimulation in primary generalised dystonia: a prospective 3 year follow-up study［J］. Lancet Neurol, 2007, 6(3): 223-229. DOI: 10. 1016/S1474-4422(07)70035-2.
11. Cersosimo MG, Raina GB, Piedimonte F, et al. Pallidal surgery for the treatment of primary generalized dystonia: long-term follow-up［J］. Clin Neurol Neurosurg, 2008, 110(2): 145-150. DOI: 10. 1016/j. clineuro. 2007. 10.003.
12. Ostrem JL, Markun LC, Glass GA, et al. Effect of frequency on subthalamic nucleus deep brain stimulation in primary dystonia［J］. Parkinsonism Relat Disord, 2014, 20(4): 432-438. DOI: 10. 1016/j. parkreldis. 2013. 12. 012.
13. Schjerling L, Hjermind LE, Jespersen B. A randomized double-blind crossovertrial comparing subthalamic and pallidal deep brain stimulation for dystonia［J］. J Neurosurg, 2013, 119(6): 1537-1545. DOI: 10. 3171/2013. 8. JNS13844.
14. Cao C, Pan Y, Li D, et al. Subthalamus deep brain stimulation for primary dystonia patients: a long-term follow-up study［J］. Mov Disord, 2013, 28(13): 1877-1882. DOI: 10. 1002/mds. 25586.
长按二维码识别进入购买页面
点击左下角阅读原文或长按上方二维码识别进入杂志购买页面