谁都杀不死新冠病毒，瑞德西韦也不行
北京时间2020年5月2日，美国食品和药物管理局（FDA）对瑞德西韦的监管迈出了新的一步。
FDA发出紧急使用许可，用于研究性抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir）在患有严重新冠肺炎（COVID-19）的成年人和儿童中治疗。
几天前，中美两国先后有三项瑞德西韦的试验结果出炉，“人民的希望“迎来了第一批考卷。
在中国的试验结果里，重度患者注射瑞德西韦后，未能显著缩短临床改善时间、清除病毒时间或降低死亡率。
美国国家卫生院（NIH）的研究结论则相反，瑞德西韦组的患者康复更快。同时，吉利德公司也公布结果和结论，更早介入治疗的患者恢复更快。
2020年5月1日，美国FDA宣布授予瑞德西韦紧急使用授权（EUA），以用于治疗新冠患者
三项试验因标准各异、样本规模不同（中国的试验存在样本不足的缺陷），出现了相反的结果，不足为奇。但不难看出，在狡猾的病毒面前，瑞德西韦虽有一定效果，但并不是所谓神药、特效药。
祛除了期望偏信，我们当知道，科学界的战役，仍然艰巨。
新冠病毒暴发5个月了，这场大流行仍在肆虐，科学将如何战胜它？
预 警
事实上，预警早已有之。
2018年5月，霍普金斯公共卫生学院就发出警告，某种呼吸道传播的病毒，可能引发下一场全球大流行，足以改变我们的文明。
警示来自一份报告：《大流行病病原体的特征》。报告里，霍普金斯大学的团队基于海量文献，采访了全球120多名专家，并专门召开了一次会议，勾勒出了潜在的巨大威胁。
下一次大流行病的病原体具备如下特征：通过呼吸道传播，潜伏期内未见症状便具有传播性，多数人没有免疫力，没有现成的治疗办法，病死率不高但感染规模可观。
4月14日，美国纽约，医护人员将患者送入一家医院
最后一个特征尤其值得注意，如果病原体致死率过高，短时间内大量死亡，病毒便会失去进一步传播所需的宿主。
报告提示，RNA病毒，尤其是流感病毒和冠状病毒，将具有导致全球秩序分崩离析的威力。但是，与流感病毒突出的威胁相比，冠状病毒并没有引起足够的重视。
这不仅是社会公众的问题，也是整个科学界的问题。
美国华裔科学家何大一（David Ho）是艾滋病鸡尾酒疗法的发明者，2003年SARS期间，他来过北京，帮忙出谋划策。回到纽约后，他开始研究冠状病毒家族。SARS在这年7月结束，第二年，他的项目不得不叫停，因为没什么人对风暴般肆虐而去的冠状病毒感兴趣了。
当时，冠状病毒的研究工作很难。病毒在细胞培养物中不容易生长，更关键的是，科学家们拿不到资金。2003年SARS疫情引起了些许警觉，但随着兴趣与资金的枯竭，这个领域迅速归于沉寂。
核酸检测人员在天津医科大学总医院的新型冠状病毒核酸检测实验室内进行投入使用前的准备工作
这不是科学家们的锅，市场并不鼓励资本和资源倾注于急性感染药物。急性病毒导致的疫情来得快，去得也快，但药物的研发，耗时耗力，巨额投入后，研发出的药物可能毫无用武之地，留给制药公司的，只有巨大的财务负担。
相较而言，常见慢性病、多发病，诸如癌症、丙肝、糖尿病等药物，却能常年制霸畅销榜，投资回报相当可观。
北卡罗来纳大学的微生物学家蒂莫西·谢汉（Timothy Sheahan）在2014年加入葛兰素史克公司，领导广谱抗病毒药物的研究，但在第二年，这项研究就停了。
他说，二十年前，很多大制药公司都有抗病毒药物的项目，但现在已经所剩无几。长久以来，关于冠状病毒的基础研究，只能靠非商业性机构勉强维持。
3月16日，工作人员在科兴中维展示新型冠状病毒灭活疫苗样品。4月14日，我国两款新冠病毒灭活疫苗获得国家药品监督管理局一二期合并的临床试验许可，相关临床试验同步启动
新冠病毒暴发前，人类已知的六种冠状病毒中，威力大的SARS和MERS只导致了几千人死亡，其他四种只会引起普通感冒。这真怪不得市场和企业。
霍普金斯的报告一语成谶，还不到两年时间，新冠病毒便给我们一记重拳。这回，人类不得不吸取教训了。
全球科学家们开始疯狂寻找这个陌生敌人的弱点，从2020年1月7日中国疾控中心首次分离病毒毒株开始，截至5月1日，相关网站上公布的研究论文，已超过2500份，其中绝大多数发布于2020年后。
全球科学家目标一致，数百种实验性疗法、药物和疫苗，紧锣密鼓。另一边，新冠病毒却毫无偃旗息鼓的迹象，仍是横扫地球的姿态。
生死时速正在展开，我们的胜算有多大？
“坏消息”
1977年，生物学家梅达瓦夫妇（Jean Medawar & Peter Medawar）在书中写道：”病毒是一条由蛋白质包裹的坏消息。"
新冠病毒传递出了什么坏消息？
新冠病毒的基因全序列有2.9万余个核苷酸，最多可编码29个蛋白质，数量虽少，却足以对抗复杂而精密的人体。有研究初步表明，这些病毒编码的蛋白质，至少锁定了332种人体蛋白质，劫持并操纵我们的细胞，让23万人死亡（截至5月1日），让世界停摆。
4月25日，美国纽约布鲁克林区一家超市内的新冠抗体检测点，工作人员采集被测者血样
一个细菌有数百个蛋白，可以被抗生素轻易杀死。只有29个蛋白的病毒听上去简陋，却更难对付：因其简单，靶标太少，人类很难找到它的弱点，不展开地毯式的轰击，很难将其摧毁。
而病毒本身极狡猾，它的入侵通道是呼吸道、肺部和肠道上某些细胞的ACE2蛋白，ACE2同时也是人体自我保护的防线，却被病毒反向利用了。一些抗病毒药物的干扰素，试图增强ACE2蛋白，提升病毒防御能力，没想到被它反将一军。这也带来了治疗的复杂性。
之所以叫冠状病毒，是因为它身上布满棘突。入侵细胞时，它先以棘突进入ACE2，如同钥匙进入锁孔，同时，细胞表面的蛋白酶TMPRSS2也对病毒俯首称臣，乖乖帮它切开棘突，帮助病毒顺势进入细胞，释放RNA。
在读取病毒的RNA后，细胞就被接管了，这里变成一座工厂，大肆制造病毒复制所需的蛋白质。这些蛋白质组装为成千上万个新病毒后，破蛹而出，进入其他细胞，又乘着喷嚏之风扬帆起航。
2月1日，新型冠状病毒mRNA疫苗研发正式立项
然而，新冠病毒并非完美，弱点不可能找不到。
一种思路是，对参与病毒复制的蛋白酶下手。病毒入侵后，核糖体读取了RNA上的指令，制造出来的蛋白质，是连在一条长链上的，不能直接投入使用。蛋白酶起到剪切的作用，将长链上的蛋白质切成小块，就像印刷报纸的印厂，把一卷大纸切成单张的小纸。
所以，只要找到某种化合物，抑制蛋白酶，且不影响正常细胞的运作，便能阻止病毒复制。以亚历桑德罗·查韦斯（Alejandro Chavez）为首的科学家，一直在尝试。查韦斯是美国哥伦比亚大学的病理学家和细胞生物学家，他正在测试16000多种化合物，并且将视野从新冠病毒扩大到多种病毒。
另一个突破口是聚合酶。病毒把切碎的蛋白质组装起来，需要用到另一种蛋白质——聚合酶。向病毒的RNA分子提供某种核苷酸类似物，一种伪造的版本，诱骗它组装进去，一如把汽车玩具的零件，组装到真正的汽车中。如此，整个病毒的基因序列，就会提前结束。
2月5日，瑞德西韦临床试验项目负责人、中日友好医院副院长曹彬教授在讲解项目内容
一般情况下，人体细胞很善于检测这种缺陷，病毒则会被自己强大的复制能力带进沟里。但新冠病毒非同小可，复制基因组时，有个小蛋白会沿着RNA链向下移动，检测组装工作开展得是否正常，就像一个自动校正程序。要对付新冠病毒，提供的核苷酸类似物还得同时骗过这个程序。
多年来，美国范德比尔特大学医学中心儿科传染病主任马克·丹尼森（Mark Denison）一直在研究聚合酶和核苷酸类似物。
2012年，他找到吉利德科学公司，想试用他们家的丙肝药物索非布韦，对方没给，还说：“不，那是我们耗资数十亿美元的药物，而且我们不认识你。”
但对方持一种开放态度，他们给丹尼森的实验室送来了其他一些化合物。其中一种叫Remdesivir，吉利德公司原本用它来对抗埃博拉病毒，但没有成功。当丹尼森做测试时，便意识到这可能是一种理想的诱导物质。
瑞德西韦（Remdesivir）药剂
Remdesivir，后来成了“人民的希望”，即我们所熟知的瑞德西韦，但那是八年后的事情了。
回到病毒本身携带的“坏消息”，科学家们正逐渐破译更多的信息，找出病毒更多的弱点，以阻止那些蛋白质对细胞机器的劫持、抑制和逃避。
良方何在？
新冠疫情暴发以来，最早点燃希望的，正是原本几近夭折的瑞德西韦。
2月初，《新英格兰医学杂志》发布了一篇瑞德西韦“治愈”患者的论文。患者为35岁的男性，确诊新冠肺炎并住院治疗时，已出现恶心、呕吐、持续高烧和干咳，他的血氧饱和度下降到90%，需要吸氧维持呼吸。
医生先是使用了万古霉素和头孢吡肟两种药，自然是无效的。之后，一款未获批的药物，吉利德科学公司的瑞德西韦，浮现在医生的计划中。住院第7天，患者静脉注射了瑞德西韦，第8天，症状便快速好转，甚至不再需要吸氧。
2月初，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发布了一篇瑞德西韦“治愈”患者的论文。论文研究表示，瑞德西韦用于治疗是有效的。图为患者症状、治疗的全纪录
瑞德西韦正是一种核苷酸类似物，如前所述，它诱骗病毒进行错误地组装，从而抑制蛋白酶的合成工作，阻止病毒复制。尽管无法证明患者的病情改善多大程度归功于瑞德西韦。但它最早点燃了人类对抗新冠病毒的希望，被媒体和不少专业人士看作最理想的药物。
随后的2月6日，针对瑞德西韦的实验最早在中国武汉开展，由北京中日友好医院牵头。随后，芝加哥大学临床中心、美国国家卫生院等机构启动实验，吉利德公司也开展了规模庞大的试验。
随着中国疫情好转，到了4月中旬，武汉的试验招收不到足够的病人入组。4月15日，中国的三项实验中，有两项宣告了终止。
一天后，芝加哥大学临床中心的数据提前泄露，125例患者接受治疗，大部分在第六天被治愈，其中包括113例重症患者，死亡仅2例。不过，这些看上去利好的数据，依然难以证明其疗效。
在中国团队的随机双盲试验中，瑞德西韦在临床改善曲线上表现并不显著，其中红线为瑞德西韦，蓝线为对照组
4月29日，中美几乎同时宣布了瑞德西韦的疗效验证结果。美国国家卫生院的试验结论来自1063名患者，他们接受瑞德西韦治疗后，中位恢复时间为 11 天，安慰剂患者为 15 天，这表明瑞德西韦组的患者康复更快。
另一边，武汉最后一项重症试验的结果显示，重度患者注射瑞德西韦不能显著缩短临床改善时间、清除病毒时间或降低死亡率。原计划招募453名患者，但入组患者减少到273人，所以不能充分评估瑞德西韦在早期介入的临床获益情况。
同时，吉利德公司也公布了一项试验结果。397名患者，比较5天、10天两个疗法的病情改善，发病 10 天内接受治疗的患者有62%出院，10天以上治疗，比例则降至 49% 。也就是说，更早介入，瑞德西韦表现更好。
综合判断，瑞德西韦的确有疗效，但很难成为万众期待的“神药”、“特效药”。
美国临床试验数据库（ClinicalTrials）网站上有多项关于瑞德西韦的注册试验，其中最早一项是关于治疗埃博拉病毒，其他均为新冠肺炎，临床试验地点包括美国、中国、意大利、法国等国家
对付病毒最有力的武器是疫苗，它让免疫系统提前产生病毒记忆力，一旦有风吹草动，免疫系统便可调兵遣将，将病毒干掉。
乐观估计，研制一款疫苗最快也要12个月，世卫组织联系了70多个国家参与“团结试验”，有20多家机构和企业参与疫苗研发。到4月中旬，中国也有三款疫苗进入了临床试验。
疫苗和抗体疗法有一个局限，病毒是个移动的目标，会变异。就像很多流感病毒疫苗，今年生产，明年就过时了。
一个好消息是，目前还没有证据显示新冠病毒发生了巨大变异。病毒学家们认为，它的变化速度，仍是稳定的，可预测的。当然，这也是暂时的。
但即便疫苗在手，人类也很难高枕无忧。我们同样需要急性治疗的药物来对付眼下的医疗困境。
大流行的结束
大流行将如何结束？
第一种可能性已经很低了：每个国家同时把病毒摁住，像当年的SARS那样，但这种同步成功的可能性微乎其微。尽管中国、新加坡等国的疫情已经暂时熄火，但回流与倒灌的风险依然很高。全球范围内，病毒扩张依然如火如荼，高度全球化的今天，只要少数国家还未控制住，胜利就无从谈起。
第二种可能性最糟糕，人类历史上的流感大流行给我们提供了教训，病毒在全球肆虐后，留下足够多的免疫幸存者，而病毒仍努力搜寻新的宿主，这时可能会出现所谓群体免疫。考虑到新冠病毒的传染性和致命性，代价是可怕的。英国最初考虑过这一策略，但随后退缩了。
4月29日，土耳其伊斯坦布尔，许多人戴着口罩出行。在土耳其伊斯坦布尔，人们出行时戴口罩的比例越来越高
如何结束这一切？恐怕当今地球上最睿智的头脑也难下判断。
《大西洋月刊》近日刊文称，结局可能很遥远。这场大流行病不是飓风，也不是野火。它不能与珍珠港或911事件相提并论——这类灾难是有时间和空间限制的，新冠病毒则相反，它将贯穿全年，并在全世界范围内徘徊。
最理想的结局是，经过一场旷日持久的较量，我们用疫苗和特效药在一定程度上战胜了它。但这需要时间，也许一年，也许更久。在此之前，我们只能等。
芝加哥大学的流行病学家和进化生物学家莎拉·科比（Sarah Cobey）说，接下来的事情，取决于病原体的演变和人类对它的反应，包括生物方面的反应，也包括社会层面的反应。
科比说，"这一半是社会与政治问题，社会疏导持续多久，政府如何应对。另一半是科学问题，全球研究人员以前所未有的方式团结在一起，部署多条战线，寻找补救措施。"
4月22日，印度金奈，流动新冠病毒检测车内的医务人员在给样本做标记
之后的世界是怎样的？我们可能要做好跟病毒长期共处的准备，哈佛大学公共卫生学院的斯蒂芬·基斯勒（Stephen Kissler）表示，病毒可能会在全球范围内潜伏，每隔几年左右就会引发一次流行病。
“我期望它的严重程度会下降，社会动荡会减少。COVID-19可能会像今天的流感一样，它最终会变得如此平凡，即使有疫苗存在，大部分C世代（COVID-19世代）的人们，也懒得去接种。”
但我们不能忘了文章开头的警示：某种呼吸道传播的病毒，可能引发下一场全球大流行，足以改变我们的文明。新冠之后，下一场病毒大流行还会再出现。
这是肯定的，或早或晚。
作者 | 南风窗高级记者 何承波
排版 | 阿丽菜
图片 | 部分来源于网络
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