金笔奖 | 痛风治疗药物的研究现况

点击上方蓝字  关注并星标我们

痛风是一种单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属代谢性风湿病范畴。血清尿酸（Serum uric acid，SUA）水平长期增加或患有高尿酸血症是痛风形成的主要病理条件。尿酸是嘌呤代谢的最终产物，黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XO）是负责尿酸形成的主要酶复合物，它在尿酸合成的生化过程中催化为次黄嘌呤到黄嘌呤和黄嘌呤到尿酸的最后两次转化。目前全世界范围内痛风发病率逐年升高，但有效副作用少的药物很少。

急性痛风的药物治疗

急性痛风发作期的药物治疗主要作用是抗炎镇痛，传统的急性痛风药物有秋水仙碱、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素或促肾上腺皮质激素等。秋水仙碱是治疗痛风尤其是治疗重症急性发作的有效药物，治疗有效剂量与其引起胃肠道症状的剂量相近，常见的不良反应有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等。非甾体类抗炎药可以短期内缓解疼痛，严重急性痛风发作伴有较重全身症状而秋水仙碱或NSAIDs 治疗无效者，可采用或合用糖皮质激素。

卡那单抗（Canakinumab）和阿那白滞素（Anakinra）是用于治疗痛风的新型抗炎药物。卡那单抗是一种单克隆抗体，是介导炎症反应的关键成分，可中和IL-1β以抑制炎症。美国FDA因担心使用长效免疫抑制剂治疗表面上的短期病症会对人体产生各种不良反应而拒绝批准Canakinumab 用于急性痛风治疗，但欧洲药品管理局批准了Canakinumab 用于相同的适应症。阿那白滞素（Anakinra）是一种重组IL-1β 受体拮抗剂，经美国FDA 批准用于治疗类风湿性关节炎和新生儿发病的多系统炎症性疾病，目前缺乏评估阿那白滞素治疗痛风疗效的随机对照试验，但有非对照试验支持其疗效。

慢性痛风的药物治疗

长期未经治疗的高尿酸血症可导致慢性关节炎，伴有关节损伤、痛风石和尿酸盐肾病。长期治疗的目标是降低SUA水平，促进尿酸盐晶体溶解，减少复发性急性痛风发作，清除痛风石，预防关节损伤。用于治疗高尿酸血症的药物根据其作用机理可分为3类，第一类是减少尿酸生成的药物，如黄嘌呤氧化酶抑制剂（Xanthine oxidase inhibitor，XOI）、别嘌呤醇（Allopurinol）和非布索坦（Febuxostat），第二类是增加尿酸排泄的药物，如丙磺舒（Probenecid）、苯溴马隆（Benzbromarone）和雷西那德（Lesinurad），第三类是酶促降解过量循环尿酸的药物，如聚乙二醇重组尿酸酶。

目前，用于长期治疗高尿酸血症的首选药物是具有促进尿酸排泄作用的黄嘌呤氧化酶抑制剂，它们通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶、降低血清尿酸水平，也能通过减少尿酸的生成而起作用。别嘌呤醇是一种嘌呤类似物，是黄嘌呤氧化酶的非特异性竞争性抑制剂，是最常用的降尿酸疗法。别嘌呤醇有着良好的总体耐受性，但在极少数情况下，它也可能会引起过敏反应，此外，它有腹泻、胃痛、皮疹、头痛、头晕和嗜睡等副作用。非布索坦是一种非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，可阻断酶复合物的活性蝶呤钼，与别嘌呤醇和羟嘌呤醇不同，它不能决定酶的转换，从而避免产生活性氧。非布索坦具有很好的安全性和耐受性，适用于中度肾功能不全患者，最常见的副作用是肝转氨酶水平升高，胃肠道紊乱和皮疹。

丙磺舒是一种较老的促尿酸排泄药，它通过抑制尿酸盐在肾小管的重吸收而降低血中尿酸盐的浓度，从而减少尿酸沉积。苯溴马隆作用于肾近曲小管，具有显著的促尿酸排泄作用。苯溴马隆有明显的肝毒性，现已退出美国市场。Lesinurad 是一种选择性尿酸重吸收抑制剂，可与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合治疗痛风。Lesinurad 通过抑制尿酸盐阴离子转运蛋白1（URAT1）和有机阴离子转运蛋白4（Organic Anion Transporter 4，OAT4）来降低SUA。与较老的排尿酸药丙磺舒相比，Lesinurad 更有效，即使在中度肾功能不全时仍然有效，它可显著促进肾 脏排泄尿酸，但会导致结石形成、一过性肌酐升高和其他肾 脏损伤。增加尿酸排泄的药物主要通过调节肾小管重吸收来增加尿酸排泄，但存在肾结石的风险。

 临床研究阶段的痛风治疗新药

1、3,4-二羟基-5-硝基苯甲醛（DHNB）

DHNB是目前仍在研究的一种新的强效黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有同别嘌呤醇类似的时间依赖性作用机制。研究表明，如果与别嘌呤醇共同给药，在低剂量下只具有较低的毒性，能提高治疗效果。此外，DHNB 具有直接抗氧化能力，可减少自由基和活性氧的产生。

2、托匹司他（Topiroxostat）

Topiroxostat是一种非嘌呤类似物选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，最近在Ⅲ期临床试验中显示，所有治疗组的疗效均高于临床试验中常见的疗效，使用Topiroxostat治疗的患者，有72.4%SUA 水平低于6 mg·dL-1，而别嘌呤醇组为73.3%。

3、Verinurad

Verinurad（RDEA3170）是一种URAT1 抑制剂，旨在成为第二代的Lesinurad。在2016 年美国风湿病学会（ACR）会议上提出的Ⅱa 期试验（NCT02246673）中，服用40 mg 非布索坦与5 mg 或10 mgVerinurad 组合的日本患者的SUA 水平，从基线降低60%~70%，而单独使用非布索坦40 mg 则降低40%。在最近发表的Ⅱ期试验中也显示，与别嘌呤醇的组合也有疗效。

4、URC-102

URC-102是一种选择性URAT1 抑制剂，在线粒体毒性较低（与肝毒性有关）的猴子中表现出比苯溴马隆更强的促尿酸排泄作用。在2017 年美国风湿病学会（ACR）会议上，提出的两项Ⅱ期临床试验（NCT02290210 和NCT02557126）的结果表明，在短期临床观察中URC-102 高效降低SUA 水平的同时，还具有良好的安全性。

5、聚乙二醇重组尿酸酶

聚乙二醇重组尿酸酶可将血清尿酸代谢为尿囊素而易于排泄，用于治疗患有常规ULT 降尿酸、难治的痛风石和慢性高尿酸血症。研究证实，聚乙二醇重组尿酸酶具有快速并显著降低SUA 以及促进痛风石明显消退的能力。在一些常规治疗难以治愈的患者中，可以短时间使用刺激尿酸代谢的聚乙二醇化尿酸酶（Pegloticase 和Pegadricase），但同时会导致H2O2分子（UA+O2→尿囊素+H2O2）的形成。聚乙二醇重组尿酸酶最令人担忧的副作用是与输注相关的不良事件，这可能与抗药物抗体的产生有关。为了解决尿酸酶急性免疫调节以及输注的相关效应问题，以此为基础正在开发的聚乙二醇化重组假丝酵母尿酸酶（Pegsiticase），当其输注或皮下注射给药时，具有低免疫原性。已完成两个Ⅰ期临床研究（NCT02464605 和NCT02648269），并且Ⅱ期临床研究目前正在测试Pegsiticase与雷帕霉素（Rapamycin）组合，以进一步降低痛风患者的免疫原性（NCT02959918）。

6、Arhalofenate

开始使用ULT 的患者通常会同时进行抗炎预防，以减小SUA 降低过程中本身引起的痛风发作的风险。Arhalofenate是一种双重作用的抗炎和降尿酸药物，是一种过氧化物酶体增殖物、激活受体γ（PPAR-γ）的部分激动剂，也是一种有效的口服IL-1β 抑制剂，同时抑制URAT1、OAT4 和OAT10转运蛋白对尿酸的肾 脏重吸收， 具有促尿酸排泄作用。Arhalofenate 的尿酸排泄量不会随肾功能的下降而减少。与300 mg 剂量的别嘌呤醇相比，800 mg 剂量的Arhalofenate 显著地减少了痛风的急性发作。在开展的Ⅱ期临床试验中，研究了Arhalofenate 与非布索坦的组合， 显示出了两种药物的累加效应。

痛风新药有助于治愈更多患者，解除患者的病症痛苦。但是，无论是已经上市的老药，还是目前正在临床研究阶段的新药，都还伴随着无法避免的毒副作用，如丙磺舒存在肾结石的风险，苯溴马隆有明显的肝毒性，聚乙二醇重组尿酸酶存在与输注相关的不良事件。但是现在的痛风研究正处于黄金时期，新的研究成果层出不穷，相信目前临床用药的各种问题必将得到改善。

参考资料       

林佳俊,王进,任耀坤,周爱华.痛风药物研究进展[J].药学与临床研究,2019,27(03):216-220.

邓雪玉.痛风和高尿酸血症药物治疗研究现状[J].中国处方药,2020,18(01):24-26.

作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。

近期热门文章精选

来源：CPhI制药在线

声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。

客服热线：400 610 1188

投稿邮箱：[e-mail]

▼更多精彩制药资讯，请关注CPhI制药在线▼

点击文末“阅读原文”，领取CPhI & P-MEC China2020 门票

在看和点赞点一下