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这个世界会好吗?一位基因科学家的回答 | 一席第385位讲者仇子龙

2016-08-11 仇子龙 一席 一席

仇子龙,中科院上海生命科学研究院研究员,曾在国际顶尖学术期刊《Nature》杂志发表论文,建立了全球首例自闭症基因工程猴模型,希望通过基础研究对神经系统疾病的最终治疗做出贡献。


建立一个转基因猴模型没什么了不起的,但是我们能否把它治好?这个猴子的命运已经被基因决定了,能不能把它改变是我们正想做的事情。



基因 • 大脑 • 社会

仇子龙

我是一个研究基因和大脑的科学家。我大学本科和研究生学习生物,到美国去了六年,然后开始研究大脑。从美国回来以后,在中国科学院神经科学研究所做课题组长,然后做博士生导师。

 

基因能够决定一切吗?


我们做科学的有时候非常死板,非常执拗,就觉得人类大脑是一个非常强大的计算机。但是很不幸,今年我们的梦想被这个很可爱的小狗(AlphaGo)打败了。



尽管我们暂时被一只狗狗打败了,但是如果从结构上来说,人类大脑绝对还是宇宙间最复杂的一个组织。人的大脑大概就两斤多重,但它的复杂程度简直跟宇宙差不多,有本书就叫《三磅宇宙》。这么复杂的组织决定了我们某一个感觉、知觉、思维、思考,最终改变了这个世界。

 


大家可能都知道大脑由细胞组成的,给大家多讲一下细胞里面是什么。这是MIT的一个录像。我们每一个大脑的细胞里面有一个细胞核,这个细胞核里面有30亿个碱基对,也就是编码我们所有人之所以成人的基因组。1990年起,科学家开始解密基因组,解了十年,每一个碱基1美元,花了30亿美元的代价。




我是一个研究基因的科学家,我们认为基因决定了蛋白质,然后决定了我们的细胞,最终决定了我们的大脑。说上去好像是一个非常死硬的理性派,但是很遗憾,基因确实不决定一切。

 


两位非常著名的科学家Hubel 和 Wiesel,他们在小猫刚出生的时候把猫的眼睑缝起来。大概过一个月的时间再把眼睑打开,发现这个小猫的眼睛就没法感觉到任何外界信息了,说白了就是瞎了。这是20世纪60年代完成的实验。这说明我们的大脑所有的基因都没有改变,但是大脑的正常发育需要外界信息的输入。

 


说起来你们可能觉得这是一个非常残忍的实验,但是就是这么一个实验挽救了难以数计的弱视儿童。因为在这个实验做完之前,没有人认识到人类视觉发展是有阶段的。这以后科学家和医生才恍然大悟:挽救那些弱视的儿童一定要从小,不能等他们长大再来。

 

我们以动物来做实验都是本着非常善良的目的,后面还有很多动物,提前铺垫一下。

 

为什么可以肯定自闭症是基因变异导致的?


如果基因出了毛病,会患遗传性的各种疾病——我们这里主要聊神经系统的疾病,比如基因变异导致的疾病,就是我们今天聊的自闭症。




大概在1998年的时候出过一个乌龙,美国最有名的一个医学权威杂志发表了一篇文章,说自闭症是因为小朋友刚出生的时候打疫苗导致的。后来证明这是一个完全被广告商和商家买断的虚假报道。2011年,美国的NIH做了上千例的研究,发表一个权威报道,说自闭症跟小孩打疫苗完全没有关系。那个时候其实已经有点晚了。所以不管在美国还是在中国,到现在为止还一直有人问我自闭症是不是因为疫苗产生的。绝对不是。

 

为什么它跟基因有关,这是一个非常重要的判断。在医学上我们有这样三个主要的证据:第一,同卵双胞胎;第二,异卵双胞胎;第三,直系亲属。如果有一个小朋友患自闭症的话,他的双胞胎的同卵或异卵兄弟姐妹,或者是直系亲属患自闭症的几率就大大上升了。这说明肯定是由基因导致的。




真的可以通过基因预判疾病吗?


那么怎样去寻找导致自闭症的基因呢?这也是我们得益于这个时代。如果是二十年前三十年前,我们就没有这个办法了。大家猜一猜我们这个人类基因组测序的成本是多少钱?国外的说法是一千美元,算上人民币升值的空间也就五六千——这是两年前的数据。

 


但问题是,我们可以很容易测出来,但是你拿到数据有用吗?现在有各种各样的公司,拿到这个测序数据告诉你“您好,您在七十岁时患帕金森症的机率是73.4%”。你说我究竟是得病还是不得病呢?我不得病吧,百分之七十的概率很大呀;但是我得病吧,我一定会在七十岁的时候患帕金森吗?所以目前怎样解读基因组的信息是一个非常重要的问题。

 

今天就跟大家聊怎么来解读。首先,自病症和其他所有精神疾病,包括精神分裂、抑郁症、双相情感障碍、躁郁症等等,目前还只能根据临床的症状诊断,没法从基因获得预判。我这句话同样适用于老年痴呆症和帕金森症——百分之七十是开了个玩笑,但是我相信在座的每一位去测,估计都有百分之几十。


目前我们只有很少几种疾病能从基因去预判,唐氏综合征可以,一些先天性耳聋可以。所以如果广告里说给我几千块钱几万块钱,我帮您没出生的宝宝去做一个基因检测,预知一下以后患什么病——对不起,这完全是商家的利益陷阱,绝对是骗人的。


基因突变分哪几种,给大家科普一下。第一种是基因编码的突变。我们知道基因是碱基ACGT,我们的基因组30亿个碱基都是ACGT不停地重复。只要它变了一个点,这就叫基因编码突变。

 

还有一种叫基因的拷贝数的变异。就是说我不是变一个点,我一大块变多了或变少了。给大家举一个例子,瑞特综合征。


基因编码的突变


这是一种小女孩会得的病,男孩不是不会得,而是太严重了可能会生不下来。患这个病的小女孩非常痛苦,她基本上没有语言能力,行动能力也很差,会反复地癫痫,被认为是广普自闭症中的一种,在女孩中的发病率是一万到一万五分之一。在中国其实是一个天文数字了,你可以想象有多少人患病。

 

我是2006年在美国开始瑞特综合征的研究,2009年回国以后有很多家长跟我联系,确实在中国已经确定了很多瑞特综合征的患者。为什么会患病呢?大家看到图中这么多点,都是在每一个患病的小女孩身上测出的基因的点突变。这些点突变破坏了基因编码的蛋白质,所以这个基因就没有功能了。一个基因没有功能,这个小女孩就会患严重的疾病。



基因的拷贝数的变异

 

另外一种也是2009年开始发现的:基因如果变多会怎么样?科学家和医生发现,一些患严重自闭症的男孩,他们身上没有基因的突变,但是都有一个基因变多了,就是这个MECP2。这个基因从一份变成了两份,所以直接导致了自闭症。


 


我可以很自豪地说一下,我们正在跟上海交大医学院精神卫生中心的杜亚松主任一起,开始了中国目前最大规模的全外显子测序——大家可以理解为全基因组的测序。希望在今年或明年,可以告诉大家中国的自闭症病人跟国外的有什么不一样。但是美国和欧洲其实已经开始了长达十几年的自闭症基因测序的工作。

 


上面是一个看上去非常恐怖的图片。我们所有基因组从1234到X,23对染色体,每个染色体上都有好几个基因跟自闭症相关。这么多基因,它们跟我们的生长发育、跟我们的大脑有什么关系?简单的结论就是,这些基因别看它很多,它好像都管着一个重要的神经细胞的结构叫突触。

 


突触是神经细胞之间相互连接的枢纽,它们被认为是非常具有可塑性的。自闭症里发现的这些突变基因就影响到了突触传递的这些功能。神经网络的联系被破坏是不是就导致自闭症的原因呢?现在觉得确实很可能是这样。


专注的基因


有一点我觉得值得和大家提出:有一个电影叫Forrest Gump(《阿甘正传》),阿甘做每件事情都非常聚精会神,他只做一件事情,跑步、装枪。那就非常像自闭症病人的一个特质:非常专注于一件事,非常刻板,做同一件事情做得非常好等等。


所以我脑袋里经常有这样一些想法:自闭症病人的很多特质,比如说专注,其实是好的东西,如果是不好的东西它可能被社会抛弃了,不会进化到现在。如果还在往前走,那这种专注特质是不是我们需要的。换句话说是不是我们每个人身上都带有那个专注的基因,它不会导致疾病;但是到自闭症的小朋友身上它出现了很严重的突变就致病了。

 

从小鼠到猴子的自闭症动物模型


那我们该如何研究基因突变导致的疾病呢?我们可不可以建立起一个自闭症的动物模型?为什么要做这个事情,很残忍啊对吧。我们也跟很多社会学家讨论过这个问题,他们会说,你们宁可怎么样也不能做这些事情。


我说不行,除非您生病的时候不要吃药,因为您吃的所有的药都是经过动物测试的。当然我们可以讨论,什么病需要做动物模型,什么不需要做。我们尽量减少动物不必要的痛苦,但是必要的事情,我们还是必须要做的。


那我们如何建立起一个自闭症的动物模型呢?之前有提到,MECP2基因是最容易导致自闭症的,2004年,美国贝勒医学院的Huda Zoghbi教授就把人的MECP2基因转到小鼠里面,这个小鼠确实出现了类似自闭症病人的刻板行为。

 

但是我们知道人跟小鼠有多大差别,所有在小鼠模型里测试得到成功的药物治疗,比如说老年痴呆,后来到人类的临床测试都无一例外惨败。




所以我们就准备爬这个进化树,本来是小鼠,可不可以在跟人更像的猴子里建立自闭症模型呢?




这是2011年3月份出生在中国上海的猴子,携带有人类的自闭症基因MECP2。

 


我们在做这个实验的时候完全没有任何预设的想法。但当这些猴子一岁的时候,饲养员就跑来跟我说,说你们这些猴子是不是有问题啊。他说正常的猴子会跑左跑右、爬上爬下,但你们这个在笼子里不停地打圈。大家看到是这样的:



 

正常的两只猴子是下面这样的,它们会坐在一块,非常亲密地你贴我我贴你,有一点相互之间的交互行为。




但这两只携带了MECP2基因的转基因猴,它们相互之间就非常高冷。



现在他们五岁了还是这样重复刻板的行为,还是在笼子里不停地打转。


这个对人类的自闭症研究有什么用?第一,我们做的转基因猴能提供从病人那里没法获得的重要信息。


我们通过磁共振扫描发现,红色部分显示的是,转基因猴的前额叶连接比野生猴增强了,蓝点是减弱了。




这是否能够解释这些猴子重复刻板行为跟异常社交的现象呢?我们还不知道,我们要测试一下,但这个数据很难很难,目前无法在人类病患那里得到。因为自闭症小朋友经常不听话,而且磁共振扫描仪器里噪声很大,他待不下去,所以这个必须用接近于人类的灵长类来做。


基因治疗的可能性

 

第二,我们提出了一个很宏伟的目标:建立一个转基因猴模型没什么了不起的,但是我们能否把它治好?这个猴子的命运已经被基因决定了,能不能把它改变是我们正想做的事情。


从2012年开始,两位女科学家首先发现细菌里的一种酶可以准确地修饰基因组。来自哈佛的George Church和来自MIT的张锋,把这个东西应用到人的细胞上。最近我们又出现一位英雄叫韩春雨,发现一个新的工具,所以我们可以准确地改变我们的基因组了。


我觉得科学发展非常快,2012年之前我们绝对想不到能以如此高的效率来修饰基因组,现在就可能了,所以我们完全无法预测三年之后会发生什么,我觉得三年之后也许会发生更让人高兴的事情。


我们想象一下,这个转基因猴是携带有人类MECP2的,如果使用基因编辑的工具,是否有可能把致病基因从转基因猴脑中剔除?改变基因,可不可以改变我们的大脑?这也是我一个研究基因的人的梦想。

 


还有一种方法可以改变基因决定的命运,这种方法已经实现了。这是我们跟复旦大学中山医院心内科脑影像所做的一个研究。


这种病很痛苦,叫扩张性心肌病,患者基本上都是中年人,大概四十岁以上开始发病。他心脏气衰,只能马上装起搏器,没有药可以治,基本上五十岁到六十岁他就会早逝。我们从中山医院找到一个大的家系,这个大家系好像受到了家族的诅咒,很多人会得病。黑点是得病的,打杠的是已经去世的。

 


通过基因的筛选我们给它做了全基因组的检测,就找到这个基因了,叫LMNA,是它发生了突变。接下来我们找到两例,6号跟10号,他们一个十九岁、一个十六岁,刚开始进入这个社会,还没有发病。


但我们可以做一个事情,让他们从此不受“魔咒”的影响。我们可以对他们通过体外受精以后得到的受精卵做基因诊断,做一个植入前遗传诊断,扔掉含有基因突变的受精卵,只取不含有基因突变的,这个家族性的心脏病的魔咒就会打破。这完全不是梦想,在此时此刻的上海就可以实现。


自闭症光靠科学家不行,光靠医生也不行,需要科学家、医生、家长还有自闭症儿童一起努力。上海的音乐指挥家曹鹏先生有一个天使音乐沙龙,我现在也和其他老师一起加入他们的团队,希望能帮助到这些自闭症孩子。

 


这是一个叫康康的自闭症孩子的画作,非常漂亮。




现在康康已经18岁了,当初刚患病的时候谁也没想到他能做到现在这样,现在他可以一个人出去买菜,给爸爸妈妈做一顿饭,也在职业学校学习制作糕点,以后能找到一份工作。所有这一切跟父母对他的爱是分不开的。我们是在从事科学研究,但最重要的是它是可以被爱治愈的。

 

讲了这么多很糟糕的病,这个世界简直没有希望了,但就像梁漱溟先生说的,“我相信世界会好起来”。我觉得这个世界还是可以一天天往好里去的,只要我们不放弃改变这个世界。


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