从源头上抑制“超级细菌”出现，《自然通讯》刊登浙工大教授重大突破！

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抗生素耐药性及“超级细菌”被世界卫生组织认为是当今全球最大的健康威胁之一。如果不积极应对，到2050年全球每年死于抗生素耐药性感染的将有1000万人，超过癌症死亡率。针对细菌耐药性的机制研究和风险评估一直都是全球生物、医学、环境等交叉领域科学家们聚焦的研究热点。浙江工业大学钱海丰教授团队分析了土壤、水体、城市建筑以及人体等多个生境中耐药基因的丰度及相关宿主菌株，建立了全球抗性基因风险预测的新策略，该研究成果于2022年3月23日被Nature Communications在线报道。

抗生素

和超级细菌的博弈     

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十九世纪20年代，英国细菌学家弗莱明发现青霉素之后的几十年内，抗生素仿佛是万能的“神药”，拯救了无数人的生命。但仅仅不到100年的时间，抗生素面对具有多种耐药能力的细菌开始“力不从心”，很多患者不得不接受更高剂量的抗生素、联合使用多种抗生素、新型抗生素。而这些举措不仅没有起到关键性作用，反而助长了细菌耐药性的进化，直到出现难以应付的“超级细菌”。抗生素耐药基因的存在是细菌获得耐药性的重要原因，但耐药基因并不完全是抗生素时代的产物，科学家们在3万前的永久冻土中也检测到了耐药基因的存在。在该研究中，钱海丰教授团队通过对来自全球4大主要环境4572个样本的大数据分析揭示了耐药基因在土壤、水体和城市建筑等环境中普遍存在。更让人担忧的是，环境中检出的很多耐药基因能够同时在人体中检测到。这一结果意味着，人体内的细菌耐药性不是简单地因为抗生素的使用而产生，有很大一部分能够从环境传播到人体。这一抗生素耐药基因的转移过程赋予了人类致病菌更强的耐药性进化能力。因此，如何全面准确地评估环境中耐药基因的风险变得至关重要。浙江工业大学钱海丰教授团队长期致力于环境耐药基因相关研究。团队的前期研究表明人类活动产生的一系列环境污染物能够对耐药基因的产生与传播造成不利影响，大大增加了耐药菌对人类健康的威胁。“有些耐药基因在自然界的存在是执行特定生态功能，不受人类活动干扰，对抗生素的耐药是它的‘副业’。”钱海丰教授说道，“但通过研究发现，有更多的耐药基因在人体内广泛检出，且具有较强的转移能力及致病性，并且受人类活动强度影响。”

全球不同生境中耐药基因分布模式以及耐药基因环境——人体共享模式

如何评估耐药基因对    

人类健康的风险

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耐药基因的移动性与宿主致病性是评估耐药基因人类健康风险的重要指标。
简单来说，如果某一个耐药基因不具备转移到人类致病菌中的能力，其风险小于人类致病菌中广泛检出的耐药基因。在这项研究中，团队首先分析了不同环境中耐药基因的移动性以及宿主的组成，进一步证明人类活动能够加速耐药基因的产生与传播。为更充分定量不同耐药基因的这两个属性，团队从公开数据库中获取了近3万个细菌参考基因组，其中16889个属于人类致病菌。通过该数据，研究团队定量了每个耐药基因的移动性与宿主致病性。

耐药基因宿主的分布模式耐药基因移动性与宿主致病性

在以上结果的基础上，团队结合耐药基因在人体中的检出率、移动性、宿主致病性以及对应的抗生素临床使用量建立了耐药基因人类健康风险评估新框架，确定了每个耐药基因的风险值。“理论计算结果表明，近25%的耐药基因具有人类健康风险，尤其是能同时耐多种抗生素的基因，这些基因能够同时耐受青霉素、四环素、沙星类等多种抗生素。我们的这个评估方法强调耐药基因风险亦有差异，风险管控中应分门别类、区别对待。”钱海丰教授说到。

耐药基因人类健康风险评估新框架及其验证

一张耐药基因          

风险值清单

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利用耐药基因人类健康风险评估新框架指导环境耐药性的研究与应用，将耐药基因含量与其风险值相结合能够使得评估结果更具有现实意义。为此研究团队利用700多个海洋样本对该评估方法做了初步尝试，依靠机器学习首次精确预测了人类活动影响下全球海洋的耐药风险形势。随着全球化背景下公开数据的整合统一、样本信息的完善监管以及广泛的合作共享，科学家们能够更加细化、完善耐药风险预测模型，更完整、全面地预测全球所有环境中的细菌耐药风险，包括人体自身。新框架给出了详细的包含每个耐药基因风险值的清单，这为开发设计相应的检测手段、监管机制与治疗方案提供了极大便利。比如，设计并制作高风险值耐药基因的快速检测芯片，而不是针对所有基因进行测序，这将大大降低检测成本，从而为实时、频繁的常规检测提供保障。此外，还能以该清单为依据建立耐药基因监管名录，指导相应政策、指南的制定。针对高风险值的多耐药基因，开发疫苗可能比常规抗生素治疗能够更加有效。

结合机器学习精准预测人类活动影响下全球海洋耐药基因风险形势

上述研究成果于2022年3月23日被Nature Communications在线报道。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-29283-8（点击文末“阅读原文”查看）。该项研究工作主要由浙江工业大学环境学院钱海丰教授、陆涛副教授带领博士研究生张振炎、张琦、徐诺寒等历时一年完成。

钱海丰教授（左一）指导学生

浙江省微生物技术与生物信息研究重点实验室、浙江天科高新技术发展有限公司的王庭璋研究员团队参与该项目宏基因组原始数据分析。巴塞罗那自治大学Josep Penuelas教授、澳大利亚麦考瑞大学Michael Gillings教授也参与了该项工作。上述研究工作得到国家自然科学基金(21976161，21777144和41907210)资助。

钱海丰教授团队

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来源 / 浙工大科技

制图 / 黄俞舒

推送 / 刘修齐

核校 / 陈婉怡

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