研究发现组蛋白甲基转移酶WHSC1调控前列腺癌转移机制

3月20日，国际学术期刊 The Journal of Clinical Investigation 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院（人口健康领域）秦骏组的研究论文“ AKT-mediated stabilization of histone methyltransferase WHSC1 promotes prostate cancer metastasis ”，该研究揭示了组蛋白甲基转移酶 WHSC1（Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1）协同 PTEN 缺失促进“惰性”（indolent）肿瘤向高转移性前列腺癌演变。前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，但目前还缺乏有效的诊断方法区分“高危害”与“非转移性惰性”（Indolent）前列腺癌。PTEN 是前列腺癌中最为广泛发生突变的肿瘤抑制基因，约有70%的转移性前列腺癌病人呈现 PTEN 缺失或 PI3K/AKT 信号通路异常激活；但是小鼠前列腺上皮细 PTEN 特异性敲除却不能形成高转移性前列腺癌，因此寻找及鉴定能够协同 PTEN 缺失促进前列腺癌转移的关键信号通路或因子，可以为临床的诊断和治疗提供新的靶点和思路。

博士研究生李霓、袁怀瑞等在研究员秦骏的指导下，利用遗传小鼠模型，证明 WHSC1 可促进前列腺癌细胞远端转移。从分子水平研究揭示AKT直接磷酸化 WHSC1-S172 位点，阻止 WHSC1 被 CRL4Cdt2 E3 泛素化降解。前列腺癌中 WHSC1 的升高，一方面通过 AKT-WHSC1-mTORC2 正反馈回路，激活 AKT 信号；另一方面，WHSC1 正向调控 Rac1 转录，促进前列腺癌细胞迁移和侵袭。秦骏研究组通过与上海交通大学附属仁济医院教授薛蔚合作，证明 WHSC1 及其调控信号与病程进展及肿瘤复发紧密相关。

综上所述，该研究阐明了表观调控因子 WHSC1 与细胞内关键信号分子 CRL4Cdt2、AKT、Rictor、Rac1 作用并促进前列腺癌转移的机理，研究结果为临床诊断和治疗提供了新的靶点。

该项研究得到了来自国家自然科学基金委、科技部，以及中科院等科研项目的资助，同时也得到了上海生科院（人口健康领域）公共技术平台以及动物平台的支持。

图：WHSC1促进PTEN缺失惰性前列腺肿瘤形成高转移性前列腺癌及其作用模式

来源：中国科学院上海生命科学研究院