述评｜子痫前期综合征预防有待突破模式化更需多元化——从小剂量阿司匹林的应用谈起

子痫前期综合征预防有待突破模式化更需多元化——从小剂量阿司匹林的应用谈起

杨孜

北京大学第三医院妇产科

在子痫前期的临床研究中，令人振奋的事件莫过于将小剂量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）引入预防领域。虽然用药风险人群、用药起始孕周、用药剂量及用药时限等不尽相同，但LDA对于子痫前期高风险人群的预防作用已被大多数学者认可[1-2]。目前，美国、加拿大、澳大利亚、英国及中国等国家学术组织均将此纳入相关指南[3-7]。但临床实践中，LDA用药存在“模式化”问题，例如，相关指南明确LDA的使用可维持到孕28周[3-4]，但仍有从早孕期一直用药到孕36周的研究报道。故现就LDA在子痫前期预防中“模式化”推广的问题，阐述子痫前期综合征预防突破模式化、有待多元化的认知。

一、LDA伴随抗凝剂进入子痫前期预防领域

子痫前期曾经、甚至现在还在一直被作为妊娠“特发”疾病，因其对母儿健康和生命的威胁，使得学者们在研究其病因和发病机制同时，着力开展预测和预防的相关研究。在对子痫前期预防研究中，饮食调控（包括低盐和钙剂补充），抗氧化剂维生素C和维生素E的补充，以及抗凝剂如阿司匹林加双嘧达莫、阿司匹林加肝素钠、阿司匹林加5-羟色胺受体阻断药（酮色林）等的使用，均受到关注。研究发现，子痫前期发病与血管内凝血具有相关性，使得抗血小板药物在子痫前期预防中的应用受到关注。因阿司匹林具有抗血小板凝聚和抗炎作用，故LDA被推荐用于子痫前期风险人群的预防。20世纪80年代前后，出现了更多的单独使用LDA的预防研究。

二、LDA 47 32247 47 15287 0 0 2889 0 0:00:11 0:00:05 0:00:06 2889在子痫前期预防中的模式化推广有待突破

1.相关“模式化”研究：20世纪80年代后，LDA预防子痫前期的对照临床研究和meta分析增多。2001年，关于异常子宫动脉多普勒对子痫前期高风险妇女预防作用的一项meta分析显示，阿司匹林可以降低子痫前期的发生率（OR=0.55，95%CI：0.32~0.95），但需要治疗数（number needed to treat，NNT）为16例，即用阿司匹林每治疗16例，可预防1例子痫前期的发生[8]。2003年，对14项对照研究共12 416例有病史的风险者的系统评价表明，阿司匹林可降低子痫前期（OR=0.86，95%CI：0.76~0.96）和自发性早产（OR=0.86，95%CI：0.79~0.94）的发生率，以及围产死亡率（OR=0.79，95%CI：0.64~0.96），但未增加胎盘早剥等并发症的发生率[9]，即子痫前期发生率、早产死亡率及围产死亡率分别降低约14%、14%及21%，综合数据分析子痫前期发生率降低至19%。 2007年，澳大利亚Askie等[10]对31项研究包括32 217例研究对象的一项meta分析表明，与对照组相比，阿司匹林组可降低子痫前期（RR=0.90，95%CI：0.84~0.97）及孕34周前分娩（RR=0.90，95%CI：0.83~0.98）的发生率，但2组孕34周前蛋白尿或严重高血压、胎盘早剥及剖宫产等发生率差异均无统计学意义。该研究即使强调了个体病例数据（individual patient data，IPD），孕34周前子痫前期终止妊娠率降低为10%，但NNT仍然较高，为114例。因此，如何确定风险因素是关键。有指南推荐[5]和相关研究[11]显示，早孕期应用LDA有利于降低子痫前期及胎儿生长受限的发生率。

2012年的研究结果显示，在孕16周或之前应用LDA可以降低未足月子痫前期早产发生率，但对于足月子痫前期并无影响，说明LDA的应用意义在于预防未足月子痫前期的早产，而非足月子痫前期[11]。2017年，Rolnik等[12]采用贝叶斯法则计算子痫前期的风险筛查和概率，风险因素包括母体的临床信息、子宫动脉搏动指数、平均动脉压、血清中妊娠相关血浆蛋白及胎盘生长因子，结果表明，预估风险明显高于实际风险，且阿司匹林组子痫前期＜孕37周早产的发生率低于对照组（1.6%与4.3%，OR=0.38，95%CI：0.20~0.74），与以往研究结果类似。该研究的次要结果为＜孕34周和≥37周子痫前期及妊娠期高血压疾病的发生率，发现2组差异均无统计学意义。而临床实践中，＜孕34周的子痫前期早产有更大的临床意义。该研究中，LDA起始于孕11~14周，剂量为150 mg/d，持续至孕36周。该研究有以下几个问题待商榷：（1）LDA起始应用时间：如果以孕16周为界，患者是否获益更多；（2）LDA的剂量：是否需要150 mg/d；（3）用药时限：孕11~14周至孕36周几乎跨越了胎儿生长的大部分时期，有无用药至孕36周及停药的指征？虽然有的研究进行了异质性分析或亚组比较，但还是局限在各亚类风险因素的对比研究，临床实践中需要对不同风险因素进行评估和甄别。临床医生应针对个体病例信息进行分析，使患者受益最大化。

2.风险人群及LDA的使用：（1）LDA剂量：多数指南推荐50~150 mg/d，但对于中高风险人群用药剂量的选择尚未做到个体化。（2）LDA用药对象：有些指南将存在1项高风险因素和2项中度风险因素者作为用药对象，但我国2015版指南[3]和美国妇产科医师学会2013版指南[4]中进行了限定。（3）LDA用药指征：①美国妇产科医师学会2013版指南提出对曾发生早发子痫前期并在孕34周前分娩或有2次以上子痫前期病史者，孕期给予60~80 mg 阿司匹林预防子痫前期。②我国指南推荐对存在子痫前期复发风险者，如存在子痫前期史（尤其是较早发生子痫前期或重度子痫前期）、胎盘疾病病史（如胎儿生长受限、胎盘早剥）、肾脏疾病及高凝状况等子痫前期高危因素者，可在孕12~16周开始服用LDA 50~100 mg/d，持续至孕28周。应了解孕妇的基础疾病和前次子痫前期发病因素，对于存在自身免疫性疾病的孕妇，仅仅给予LDA是不够的，建议孕前进行专科评估，及早进行针对性药物（如羟氯喹或低分子肝素等）治疗，达到治疗原发疾病和和预防子痫前期的双重目的。③美国预防服务工作组（US Preventative Services Task Force，USPSTF）、加拿大和英国等对子痫前期风险进行了分类，存在1项高风险或2项及以上中度风险时都推荐LDA预防[5,7,13]。但高质量的、适当的产前检查和孕期管理，对于预防子痫前期的作用是否会优于LDA，仍有待思考[14]。

三、LDA对子痫前期综合征异质性的影响不可忽视

阿司匹林及其他抗凝药在子痫前期预防应用方面的研究时间并不短，但研究发现其在低危人群中的预防作用有限。Mone等[15]就各国LDA应用时间、LDA真正效应、不同学术团体推荐的差异，以及子痫前期风险筛查如何实施、如何评估等进行了研究，这亦是对如何恰到好处应用LDA的一种慎思。如果按照USPSTF的建议，我国的初孕、高龄、多胎等妊娠妇女或许都需要应用LDA，但这种“模式化”的做法可能导致过度用药[16]。

1.子痫前期的发病及风险人群存在异质性：近年有LDA与可溶性血管内皮生长因子受体-1和胎盘生长因子相关性的研究报道。但2015年Moore等[17]研究发现，胎盘生长因子的下降并非是早孕期发生子痫前期的风险性生物学标志物，且应用阿司匹林并未获益。2014年，美国Block-Abraham等[18]揭示了LDA预防子痫前期的个体异质性问题，发现LDA预防无效的子痫前期者中，早孕期血压均较高。2017年，在对母体临床特征和产科病史亚分类基础上，Poon等[19]应用LDA预防子痫前期早产的研究表明，LDA组和安慰剂组中，慢性高血压患者子痫前期早产的发生率分别为10.2%（5/49）和8.2%（5/61），提示存在慢性高血压者应用LDA不能预防子痫前期。以上说明在子痫前期发病风险者中，母体基础病理不同，则生物学变化不同，故对阿司匹林预防作用的反应亦不同。

2. LDA使用存在异质性：子痫前期是由各种临床因素导致的综合征，风险因素包括母体基础状况和基础疾病、遗传的异质性、既往不良妊娠史、此次孕期不良环境和饮食营养、胎盘-胎儿疾病等，各种因素的交互作用和影响，呈现出个体不同的发病机制和致病通路，以及个体突出特点的临床表现，故LDA不会适用于所有孕妇的子痫前期预防。

3.管理及评估的异质性：临床中，最关键、最容易忽略的是孕期“异质性”管理，即不应仅限于某一时间点和固定检查项目的产前检查模式[14]。虽然大多数研究以子痫前期早产（＜孕37周分娩）为评估指标，但对于＜孕34周及＞37周的子痫前期也应予以重视。

在治疗子痫前期综合征时，要积极查找病因，对因对症治疗；预防子痫前期综合征，亦需要注意个体异质性。因此，产科医生在临床应用中不仅应考虑LDA的剂量、时限、时间等模式化问题，还应仔细思考LDA在孕期的副作用及过度暴露等问题。虽然近期研究发现，长期应用LDA在普通人群未见骨密度影响[20]，但曾有阿司匹林导致骨折风险的报道。因此，对于孕妇和胎儿等特殊群体，更要注意孕期用药原则及药物暴露的近远期影响。

总之，在真实世界的临床实践和研究中，要认识到子痫前期综合征的性质及其发病的影响因素。在预防子痫前期综合征时，既要有针对母体-胎盘-胎儿因素的预防措施，更要有针对孕期营养和环境以及高质量产前保健的管理措施，同时针对亚分类因素采用各路堵截和各个击破的多元化模式进行干预。此外，在预防子痫前期的研究中，还要关注如何将IPD引入统计及预防中的NNT。同时，应将预防子痫前期落实到个体，而非风险人群，或许应该更多地考虑精准医学和精准医疗的概念[21]。 

供稿编辑：高雪莲　夏乐

微信编辑：张芙蓉

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