世界母乳喂养周｜女性癫痫患者母乳喂养的相关问题
（图片来自：爱婴医院发展基金官网）
世界母乳喂养周
2021年8月1—7日是第30个世界母乳喂养周，主题是：“保护母乳喂养，共同承担责任”。
《中华围产医学杂志》一直很关注“母乳喂养”相关内容，除了2021年7期以外，还曾在2013年、2014年、2017年、2019年推出过“母乳喂养” 专题号。
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本文引用格式： 杨钧涵, 张大华. 女性癫痫患者母乳喂养的相关问题[J] . 中华围产医学杂志, 2021, 24(7) : 531-538. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20210330-00286
杨钧涵 张大华
北京中医药大学护理学院 北京中医药大学第三附属医院护理部 100029
通信作者：张大华，Email：nm_zdh@163.com，电话：010-52075261
癫痫是一种常见的神经系统疾病。全世界癫痫的患病率为0.5%~1.0%，全球大约有5 000万名癫痫患者［1］，其中约一半为女性［2］。作为癫痫患者中的特殊人群，育龄女性癫痫患者面临生育需求、妊娠过程中癫痫症状加重，以及是否能够母乳喂养等一系列问题。其中，母乳喂养是癫痫患者妊娠后面对的重要选择，涉及母乳喂养的可能性及抗癫痫药物（anti-epileptic drug， AED）的使用等方面。现针对女性癫痫患者母乳喂养相关问题进行综述。
一、女性癫痫患者母乳喂养的现状
Hao等［3］2017年调查发现，四川地区281例女性癫痫患者中，6个月纯母乳喂养率仅为12.8%（36/281）。杨西爱等［4］对陕西省350例女性癫痫患者的分析显示，38.7%（140/350）受试者选择纯母乳喂养，13.9%（50/350）选择混合喂养，47.4%（171/350）选择配方奶喂养。Johnson等［5］的研究纳入了73 619例女性，其中548例为癫痫患者。结果显示有84.6%的非癫痫患者和69.1%的癫痫患者选择母乳喂养，与非癫痫患者相比，女性癫痫患者报告母乳喂养的可能性较小，且不选择母乳喂养可能源于对AED的顾虑。世界卫生组织与联合国儿童基金会在2018年发布的《全球母乳喂养数据报告》指出，全球6月龄婴儿的纯母乳喂养率为41%［6］。上述数据均与世界卫生组织提出的母乳喂养目标（80%）相去甚远。新生儿生长发育迟缓、母乳不足及外部生活事件等均可能导致女性癫痫患者停止母乳喂养［7］。上述原因均与癫痫本身无关，而更多地关系到家庭及社会支持情况，属于母乳喂养时可能普遍遇到的问题，女性癫痫患者由于其特殊性，更需要特别关注。对于患有癫痫的母亲来说，选择母乳喂养将面临更多的挑战。
二、癫痫女性进行母乳喂养的益处
作为优质、全面、充足和结构适宜的营养素来源，母乳能够满足婴儿生长发育需要［8］，是目前公认的良好喂养方式。高质量母乳喂养的婴儿罹患肺部感染、糖尿病和白血病的风险低于非母乳喂养婴儿，且较少出现皮肤问题或胃肠不良反应等［9］。此外，母乳喂养有助于母亲产后恢复［10］。现有研究发现，女性癫痫患者进行母乳喂养对婴儿无不良影响，甚至有助于婴儿的神经系统发育，并降低子代患癫痫的风险。Meador等［11］对女性癫痫患者的子代在6岁时的认知能力进行了一项前瞻性研究。研究中，这些母亲于母乳喂养期间服用了丙戊酸、拉莫三嗪、卡马西平或苯妥英等AED，结果未观察到AED对儿童造成不良影响，同时发现母乳喂养的儿童表现出更高的智商和更好的言语能力。Sun等［12］于2011年进行的一项队列研究中，将1997年9月至2003年6月女性癫痫患者所生的婴儿纳入研究，结果发现，接受母乳喂养3~5、6~8、9~13和≥13个月的婴儿，患癫痫的风险分别降低了26%、39%、50%和59%；即使母乳喂养时间短于1个月，也能够降低婴儿患癫痫的风险，发挥积极作用。
三、AED在哺乳期癫痫女性中的合理应用
长期服用AED仍是目前最有效的癫痫治疗方案［13］。2012年以色列学者Geller等［7］使用爱荷华婴儿喂养态度量表（Iowa Infant Feeding Attitude Scale， IIFAS）在癫痫女性中进行了一项横断面调查，结果显示，服用药物是研究对象不愿进行母乳喂养的首要原因，她们担心自己的药物会影响新生儿的生长发育。不服用AED的癫痫母亲更愿意采取母乳喂养，而服用AED极大地影响了癫痫女性的母乳喂养决策。
癫痫女性在妊娠晚期如服用高剂量的AED，即使经过机体代谢，体内仍可会留有较高剂量残留。同时因为婴儿的肝脏解毒功能发育不完善，造成部分药物清除受限，在婴儿体内蓄积。以拉莫三嗪为例，乳汁中拉莫三嗪的浓度较高，母乳喂养的婴儿血清药物浓度甚至可达到治疗剂量，因此有研究报道大剂量服用拉莫三嗪会导致严重不良反应 ［14］。
母乳喂养的婴儿对AED的暴露取决于母亲的血清药物浓度、药物转移到母乳中的浓度、婴儿摄入的母乳量以及婴儿对药物的吸收、代谢和排泄［15］。低蛋白结合率、低分子量和高脂溶性的药物可能更容易在乳汁中聚集。Birnbaum等［16］进行的一项针对164对癫痫母亲和婴儿队列研究中，母亲分别服用卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、唑尼沙胺等7种AED，分析血药浓度发现，癫痫母亲接受AED治疗时，婴儿总体药物暴露水平较低，母乳喂养婴儿的AED血药浓度明显低于母体浓度。
癫痫女性服用AED期间进行母乳喂养，可能发生药物不良反应。例如，Veroniki等［17］研究发现，妊娠和哺乳期服用奥卡西平与拉莫三嗪与非服用AED的女性相比，子代孤独症的发生率增加。同时，有文献报告，1例接受拉莫三嗪治疗并进行母乳喂养的癫痫女性，其40日龄的婴儿出现了轻度血小板增多症和无症状中性粒细胞减少症［18］。Antonucci等［19］在2018年报道过母亲长期接受卡马西平治疗时喂养的婴儿发生反复胃食管反流和呕吐，停止母乳喂养后症状消失。资料显示，在癫痫患者进行母乳喂养时，加巴喷丁对婴儿相对安全［20］，婴儿通过母乳摄入左乙拉西坦的剂量仅为母体剂量的7.9%［21］。虽然服用AED的同时进行母乳喂养可能会导致婴儿出现药物相关不良反应，但目前相关报道较少，且已报道的个案多在停止母乳喂养后缓解，未对婴儿身体产生长期影响。
为评估不同AED的安全性，美国神经病学学会（American Academy of Neurology， AAN）联合美国癫痫学会（American Epilepsy Society， AES）2009 年发布的报告中，建议以母乳与产妇血清中的药物浓度比（milk to maternal serum concentration radio，M/S）评价AED转移率［22］。按照该水平，拉莫三嗪（M/S：0.6）、左乙拉西坦（M/S：1~3.09）和托吡酯（M/S：0.66~1.1）从母乳中转移较多；丙戊酸钠（M/S：0.01~0.1）、卡马西平（M/S：0.36~0.41）和苯妥英（M/S：0.06~0.19）转移较少。这一比例能够计算出药物转移到母乳的浓度，可一定程度体现婴儿对母乳中AED的暴露。评估婴儿药物暴露的理想方法是直接测量其血清药物浓度，但较难实现。M/S虽不能直接反映婴儿的药物浓度水平，仍可提供参考［23］。
Hale和Rowe［24］对常见药物的母乳喂养风险进行了分级，提供了哺乳期的用药参考。在该分级系统中，L1级指未观察到对婴儿的不良反应，无证据证明有危险；L2级指有限研究未观察到对婴儿的不良反应，使用药物后能证实其危险性的证据很少；L3级指有限研究或观察到对婴儿有轻微不良反应，在评估确认利大于弊后使用；L4级指有研究观察到对婴儿的不良反应；L5级指有研究观察到对婴儿存在明确的风险，或者有害风险高。其中，L2级药物主要包括硝西泮、卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪、加巴喷丁、左乙拉西坦等，L3级主要包括地西泮、氯硝西泮、托吡酯、普瑞巴林、氨己烯酸等，L4级主要包括苯巴比妥、丙戊酸钠、扑米酮、唑尼沙胺等。暂无划分为L1和L5级的常用AED［24］。
四、促进癫痫女性母乳喂养
1.癫痫女性母乳喂养安全：Veiby等［25］于2013年发表的一项队列研究显示，影响婴儿精细运动能力的因素多来自产前接触的药物等，与母乳喂养无关。一项前瞻性研究对通过母乳接触AED的婴儿发生不良反应的危险因素进行了评估，无法证明癫痫母亲的母乳喂养对婴儿有任何不良影响［11］。此外，一项研究显示，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）的表达可能促进癫痫发作，癫痫患者的母乳及其婴儿血清中BDNF水平高于非癫痫患者及其婴儿，但尚无研究证实该水平BDNF可导致婴儿不良结局［26］。因此该研究认为，在不考虑服用AED等混杂因素的情况下，癫痫女性的母乳对其胎儿没有明确的不良影响。
2.癫痫女性母乳喂养注意事项：2015年，英国皇家妇产科学会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists， RCOG）提出，应当鼓励癫痫患者进行母乳喂养。为减少AED的不良反应，应注意监测婴儿的血药浓度［27］。婴儿可能会出现嗜睡、喂养困难、过度镇静、持续啼哭、戒断症状等表现，母亲应当注意观察，及时就医。2015年发布的“妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识”同样建议大部分患者可在医生指导下进行母乳喂养［28］。在母乳喂养过程中，如婴儿出现长时间的镇静、对喂养不感兴趣、体重不增加等表现，则应立即停止母乳喂养，观察婴儿的症状是否消失，并及时就医，必要时可采用混合喂养。也有学者提出，服用AED时进行母乳喂养的患者面临着潜在的药物不良影响，但只要规律服药，避免在药物浓度高峰期进行哺乳［29］，或在母乳喂养后用药，并固定服药时间和剂量，就能够避免或减轻可能的不良影响。
3.多学科合作促进母乳喂养：服用AED时进行母乳喂养的收益超过其风险，包括神经科、儿科、妇产科在内的医生及护理人员都应鼓励癫痫母亲进行安全的母乳喂养［30］，应提供足够的母乳喂养知识给癫痫产妇及其家人，并采取多种方式进行持续的母乳喂养鼓励和监测，提高母乳喂养的有效性，消除她们对于药物及自身疾病的顾虑，促进婴儿的健康成长［31］。具体措施包括：（1）癫痫产妇出院前，提供正确的用药及喂养指导，在住院期间建立母乳喂养意识；儿科联合产科提供母乳喂养技术支持，神经科进行癫痫症状的控制和用药指导，护理人员进行记录及病情观察，关注母乳喂养状况和癫痫管理情况。（2）出院后，社区医生直接提供母乳喂养专业知识和用药注意事项，社区护士负责帮助社区内癫痫母亲持续建立母乳喂养信心，同时评估疾病转归及产后恢复、婴儿的生长发育，社区药师重点提供AED的用药指导［32］。
五、小结
母乳喂养是一种经济有效的喂养方式，是癫痫母亲产后需要面对的重要问题之一。研究表明母乳中的AED的确可能对婴儿产生不良影响，但现有研究仍推荐癫痫母亲进行母乳喂养，认为癫痫母亲的母乳喂养对母儿的利大于弊，且AED对于婴儿的负面影响可控。虽然已逐渐形成鼓励癫痫女性母乳喂养的共识，但母乳喂养仍可能给患病母亲带来较大的心理负担，癫痫母亲的母乳喂养率仍然较低，母乳喂养现状并不乐观，建议加强患者及社会对癫痫母亲母乳喂养的正确认识，给予癫痫母亲专业指导。目前尚缺乏高质量针对哺乳期癫痫患者服用AED以及多种AED组合治疗的随机对照试验，需进行进一步研究评估癫痫母亲母乳喂养对于婴儿的影响，制定更完善的母乳喂养策略。
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2、我国母乳成分研究的历史与现状3、母亲常见感染与母乳喂养指导的专家共识（附推荐条款汇总表）