综述｜微小RNA在妊娠期糖尿病子代并发症中的作用

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文章导读：1、目前认为，生命早期的宫内环境可通过表观遗传修饰调控某些代谢基因的表达，进而影响个体生后对某些疾病的易感性。2、在非编码RNA中，微小RNA（microRNA， miRNA）的研究最为广泛。miRNA介导转录后调控是近年来备受关注的一种基因表达调控机制。3、目前已证明部分差异性miRNA可参与GDM子代并发症的发生和发展过程，但以差异性miRNA作为不良妊娠结局的预测指标，已有实验证据尚不充足，有待今后大样本多中心的随访研究。4、深入研究miRNA在GDM子代并发症中的作用，有望为降低母婴罹患代谢综合征及心血管疾病等近远期风险提供方向。

本文引用格式：黄舒瑶，徐霞，颜建英. 微小RNA在妊娠期糖尿病子代并发症中的作用[J]. 中华围产医学杂志, 2022,25(3):233-236.  DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20210707-00616

黄舒瑶  徐霞  颜建英

福建省妇幼保健院 福建医科大学附属医院产科，福州 350000

通信作者：颜建英，Email：[e-mail]，电话：[phone]

摘  要　

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM）可能导致不良妊娠结局。宫内暴露于高糖环境的子代可能出现表观遗传学改变，导致相关的近期、远期并发症。微小RNA（microRNA， miRNA）介导的转录后调控是近年来备受关注的一种基因表达调控机制，可能在妊娠期糖尿病患者的子代并发症，如巨大儿、心脏或神经发育异常以及远期代谢病中发挥作用。本文就miRNA在妊娠期糖尿病及其相关子代并发症中作用的研究进展进行综述。

【关键词】  糖尿病， 妊娠；循环微RNA；产前暴露迟发效应；妊娠结局

基金项目：中央引导地方科技发展专项资金（2020L3019）；福建省卫生教育联合攻关计划项目（2019-WJ-04）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM）是一种常见的妊娠并发症。GDM不仅对孕妇产生不良影响，也会对暴露于宫内高血糖环境的子代产生一系列不良反应，导致近、远期不良妊娠结局，如流产、胎儿畸形、胎儿生长受限、胎膜早破和巨大儿等^［1］。流行病学研究发现，GDM患者的子代远期患肥胖、2型糖尿病、心血管疾病以及神经行为异常等疾病的风险显著增加^［2］，甚至宫内轻度高糖环境也与新生儿肥胖及其子代远期发生糖尿病和心血管疾病密切相关^［3］。关于GDM子代对某些疾病易感的机制尚不明确。流行病学调查和动物实验研究表明，生命发育早期的不良影响因素，特别是不良宫内环境因素，与代谢性疾病、心血管疾病及肿瘤等相关^［4］。目前认为，生命早期的宫内环境可通过表观遗传修饰调控某些代谢基因的表达，进而影响个体生后对某些疾病的易感性^［5］。

表观遗传学主要研究在基因的核苷酸序列不变的情况下基因表达的改变，主要包括DNA甲基化修饰、组蛋白修饰和非编码RNA的调控作用等^［6］。在非编码RNA中，微小RNA（microRNA， miRNA）的研究最为广泛。miRNA介导转录后调控是近年来备受关注的一种基因表达调控机制。已有研究发现，GDM患者miRNA表达异常，可能参与GDM发病与不良妊娠结局等过程^［7］。本文就miRNA和GDM及其子代并发症关联性的研究进展进行综述。

一、miRNA简介

miRNA是由22个核苷酸组成的非编码单链RNA，在信使RNA（messenger RNA， mRNA）沉默中发挥引导分子的作用。miRNA与靶标mRNA的3'端非翻译区（3′-untranslated regions， 3'UTR）不完全互补结合，诱导mRNA降解或抑制mRNA翻译，调控mRNA表达^［8］。单个miRNA可以调控许多靶基因表达，一个靶基因也可以被多个miRNA调控。目前已知人类有2 000多种miRNA，可以调控超过1/3的基因^［9］。

二、miRNA在GDM患者不同组织中的差异表达及作用

Zhao等^［10］首先研究报告循环血中miRNA与GDM之间的关联，结果显示GDM孕妇血清中3种miRNA（miR-29a、miR-132和miR-222）下调。一项巢式病例对照研究显示，在胎盘形成早期，GDM孕妇血清中10个miRNA（miR-122-5p、miR-132-3p、miR-1323、miR-136-5p、miR-182-3p、miR-210-3p、miR-29a-3p、miR-29b-3p、miR-342-3p和miR-520h）水平上调。生物信息学分析表明，GDM组上调的miRNA参与血糖及胰岛素的调节，miR-122-5p、miR-132-3p、miR-182-3p、miR-210-3p和miR-29b-3p可能抑制胰岛素与胰岛素受体蛋白结合。miR-122-5p、miR-132-3p、miR-210-3p、miR-29b-3p、miR-342-3p、miR-520g-3p和miR-1323可能抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），并最终抑制β氧化和葡萄糖转运。miR-122-5p、miR-132-3p、miR-182-3p、miR-29b-3p、miR-342-3p和miR-520h-3p可能抑制葡萄糖转运蛋白2（glucose transport protein， GLUT2），进而导致胰岛素分泌受损^［11］。何承融等^［12］发现不同类型孕期高血糖及孕期增重与胎盘GLUT1和GLUT4表达水平有关，说明miRNA与GDM患者胎盘组织中GLUT表达可能有潜在关联，但血糖控制水平对胎盘GLUT表达水平影响较小。

Floris等^［13］研究了GDM影响人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell， HUVEC）的功能和表达情况，将重点放在miR-101及其靶标之一，zeste基因增强子同源物2（enhancer of zeste homolog 2， EZH2）。结果表明，GDM组HUVEC的血管生成及抗凋亡功能较对照组下降，miR-101表达上调，EZH2表达下调。EZH2是miR-101的靶基因，GDM通过上调miR-101、下调EZH2表达，影响HUVEC功能。Shah等^［14］提取GDM组和对照组脐带血、HUVEC和胎盘中miRNA，结果发现miR-126-3p在胎儿循环、HUVEC和胎盘中均高表达。在GDM组的HUVEC中，miR-148a-3p和miR-29a-3p表达下调。新生儿出生体重低于平均值减1个标准差的GDM组的胎盘miR-126-3p表达较对照组下降62%，而在新生儿出生体重较高时，2组胎盘中miR-126-3p表达没有明显差异。Fornes等^［15］研究发现，GDM大鼠及其胎鼠肝脏中一氧化氮产生和脂质过氧化增加，GDM大鼠及其雄性胎鼠的血浆以及新生链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠（导致下一代GDM的动物模型）的雄性子代肝脏miR-122表达下调。miR-122涉及肝脏发育，其表达下调与肝脏脂代谢受损及肝促炎介质增加有关，提示GDM大鼠及其雄性胎儿肝脏中促炎介质及miR-122之间的异常表达可能与子代代谢性疾病有关。

三、miRNA与GDM子代并发症

Pereira等^［16］研究表明，宫内高糖环境可编程胎儿肝脏代谢基因的表达，是GDM大鼠子代肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗的驱动因素。越来越多的研究表明，暴露于宫内高血糖环境使GDM患者的子代更易患近、远期并发症^［17-20］。

1.miRNA与巨大儿：巨大儿是GDM的常见并发症之一。Li等^［21］比较正常和GDM患者分娩后胎盘的miRNA谱，发现GDM患者胎盘中miR-508-3p高表达；通过生物信息学技术预测及蛋白水平验证，miR-508-3p的靶基因编码Ⅲ型磷脂酰肌醇3-磷酸-5-激酶（phosphatidylinositol 3-phosphate-5-kinase type Ⅲ，PIKfyve）在GDM患者中低表达，而表皮生长因子受体磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（epidermal growth factor receptor/phosphatidylinosital 3- kinase/protein kinase B， EGFR/PI3K/AKT）信号通路中蛋白呈高表达。EGFR信号通路是一种在胎盘发育和胎儿生长中发挥重要作用的信号级联，PIKfyve是EGFR信号通路负性调节因子。GDM胎盘组织中miR‑508‑3p上调有助于抑制PIKfyve表达，阻断PIKfyve介导的表皮生长因子受体下调过程，使生长调节负反馈失衡，导致胎儿过度生长。

Zhu等^［22］利用高通量测序评估GDM孕妇与正常妊娠孕妇血浆中miRNA水平，结果显示GDM患者5种miRNA（miR-16-5p、miR-17-5p、miR-19a-3p、miR-19b-3p、miR-20a-5p）表达上调。通过基因本体论数据库（Gene Ontology， GO）功能富集分析和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes， KEGG）信号通路分析，预测这些miRNA靶基因与胰岛素抵抗、炎症和能量平衡有关。这些miRNA（除miR-16）是miR-17-92簇的一部分，与血管生成和胎盘发育相关。研究发现，并发巨大儿的GDM患者的胎盘组织和母体血清miR-17-92簇上调^［23］。因此推测GDM通过上调miR-17-92簇，在分子机制上调控巨大儿的发生。

2.miRNA与子代心脏发育：Hromadnikova等^［24］评估胎儿期暴露于宫内高糖环境的3~11岁子代血清中与糖尿病或心脑血管疾病相关miRNA的表达情况，发现GDM患者的子代中miRNA表达谱发生显著改变。除miR-92a-3p、miR-155-5p和miR-210-3p外，几乎其他所有miRNA都上调。

邢继伟等^［25］探讨GDM对新生儿心脏发育的影响，结果显示GDM组新生儿室间隔厚度大于对照组，并与母体孕期糖化血红蛋白、糖化白蛋白、胰岛素水平及新生儿出生体重成正相关，表明GDM可影响新生儿心肌发育。Mughal等^［26］评价GDM对子代骨骼肌及平滑肌生成的影响，结果显示GDM大鼠的子代成年后表现出肌肉二酰基甘油蓄积，并伴有胰岛素抵抗、miR-133a减少和细胞死亡调节蛋白Nix表达升高。miR-133a是人心脏中高度表达的肌肉特异性miRNA，miR-133a可能促进GDM子代心肌肥厚的发生和发展。鉴于miR-133a和Nix在调节线粒体功能中的作用，它们可能参与GDM线粒体功能障碍的发展，进而导致心肌肥厚和糖尿病性心肌病的发生^［27］。

3.miRNA与子代神经系统发育：儿童神经生理反应与围产期多种母体因素有关，最突出的是母体胰岛素抵抗和炎症。GDM患者子代11~13岁时皮质兴奋性和神经可塑性降低，表明GDM可导致子代神经生理学的细微差异^［28］。

Lamadrid‑Romero等^［29］分析了GDM和正常对照组中与胎儿神经发育调控表达相关血清miRNA。结果显示，GDM组在妊娠早期miR‑183‑5p、miR‑200b‑3p、miR‑125b‑5p和miR‑1290表达均上调；在妊娠中期miR‑183‑5p表达上调，而miR‑128‑5p表达下调；在妊娠晚期miR‑137表达上调，而miR‑183‑5p和miR‑200b‑3p表达下调。这些差异强调GDM者胎儿神经发育相关miRNA的表达呈时空特异性。KEGG分析预测miR-183-5p、miR-200b-3p、miR-125-5p和miR-1290，得分较高的3条通路分别是黏附连接通路（Hsa04520）、Hippo信号通路（Hsa04390）和肌动蛋白细胞骨架调节通路（Hsa04810）。黏附连接通过调节细胞分裂速率和方式，参与调控神经前体细胞增殖和分化。Hippo途径通过涉及30多种成分的复杂信号网络，调节细胞增殖和凋亡，限制组织生长；而肌动蛋白细胞骨架的调节涉及细胞表型确定、迁移和轴突生长锥运动。Fu等^［30］报告糖尿病小鼠胚胎神经发生和细胞增殖增加与上述信号通路下调有关。miRNA可能通过以上信号通路参与GDM患者子代神经系统发育。

4.miRNA与子代代谢性疾病：有研究表明，GDM者胎盘外泌体中携带一组与骨骼肌胰岛素敏感性相关的miRNA^［31］。Houshmand-Oeregaard等^［32］研究了GDM、1型糖尿病和健康孕妇子代25~35岁时骨骼肌中miRNA表达情况，发现GDM和1型糖尿病孕妇子代骨骼肌中miR‑15a和miR‑15b水平显著高于健康孕妇的子代。miR-15家族成员可以改变胰岛素信号通路中重要蛋白质表达，影响胰岛素敏感性和分泌。这2种miRNA与子代空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白呈正相关，提示GDM和1型糖尿病孕妇通过表观遗传机制影响子代骨骼肌miRNA的差异表达，导致子代易患代谢性疾病。

Marcondes等^［33］研究发现GDM患者子代脐带血细胞和成年肥胖患者外周血B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）下调，GDM患者的新生儿脐带血细胞中miR-181a表达下调。miR-181a通过下调靶基因Bcl-2参与调节肝脏胰岛素敏感性和线粒体功能，可见高血糖等宫内应激刺激可以通过miR-181a下调Bcl-2基因转录影响胎儿发育，促使子代易罹患肥胖等代谢性疾病。

Tryggestad等^［34］研究了GDM和血糖正常孕妇HUVEC中的miRNA表达情况，发现GDM患者HUVEC中miR-130b-3p和miR-148a-3p表达上调，AMP活化蛋白激酶α1亚单位（AMP-activated protein kinase α1， AMPKα1）水平降低。AMPK是一种由腺苷酸激活的能量敏感的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，AMPKα1是复合物的主要功能单位。当AMPK激活时，刺激能量产生机制（如葡萄糖摄取和脂肪酸氧化），而抑制能量消耗过程（如肝糖原产生）^［35］。HUVEC中miR-130b-3p和miR-148a-3p表达增加，介导AMPKα1水平降低，可能是母体糖尿病影响子代远期代谢状态的潜在机制。AMPKα1下调可能有助于解释Short等^［36］报道的GDM患者子代1月龄时脂肪酸氧化减少现象的潜在原因。如果 AMPKα1持续低于正常水平，未来可能会更易罹患代谢性疾病。

Joshi等^［37］研究了miRNA在GDM和肥胖症孕妇子代中表达情况。尽管母体肥胖和GDM是不同的病理生理过程，但是在妊娠中期母体胰岛素抵抗等表型可能有重叠。研究检测到GDM患者羊水中miR-199a-3p、miR-503-5p和miR-1268a表达显著增加，并检测到肥胖孕妇孕中期流产胎儿的肝细胞miR-503-5p的表达显著增加，胰岛素受体基因水平下调。这表明miRNA可能影响GDM子代肝脏中胰岛素受体基因表达，影响代谢。

四、小结与展望

目前已证明部分差异性miRNA可参与GDM子代并发症的发生和发展过程，但以差异性miRNA作为不良妊娠结局的预测指标，已有实验证据尚不充足，有待今后大样本多中心的随访研究。深入研究miRNA在GDM子代并发症中的作用，有望为降低母婴罹患代谢综合征及心血管疾病等近远期风险提供方向。

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