施剑林院士/逯向雨、李斌、董海青团队在特应性皮炎的治疗上取得重要进展，成果发表于《美国化学会志》
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1月24日，同济学者在国际顶级期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）发表题为“Dual-Site Biomimetic Cu/Zn-MOF for Atopic Dermatitis Catalytic Therapy via Suppressing FcγR-Mediated Phagocytosis”的研究论文。该研究模仿天然CuZn-SOD的双金属活性位点，开发出具有ROS清除能力的双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF，可以抑制FcγR介导的吞噬信号，有效地治疗特应性皮炎。
特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其特征是顽固性瘙痒和皮肤屏障功能障碍。成年人AD患病率在4.4%至16.1%之间，在儿童中高达20%，疾病负担在非致命皮肤病中排名第一。活性氧（ROS）水平升高是导致AD病程迁延的重要原因，因此清除ROS是AD的关键治疗目标。
作为对抗ROS的第一道防线，超氧化物歧化酶（SOD）是保护细胞免受有毒超氧自由基侵害和调节炎症反应的关键酶。作为SOD典型的代表，CuZn-SOD表现出强大的抗氧化活性，然而其在AD病灶中表达不足。基于此，研究团队报道了一种受CuZn-SOD双金属活性位点启发设计合成的催化剂Cu/Zn-MOF。基于其与CuZn-SOD相似的双金属位点，Cu/Zn-MOF表现出优异的类SOD活性，有趣的是，其还具有类谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、硫氧还蛋白过氧化物酶（TPx）和抗坏血酸过氧化物酶（APx）活性，可清除过量ROS，包括超氧阴离子（O₂.-）和过氧化氢（H₂O₂）。与临床药物哈西奈德溶液（HS）相比，外用Cu/Zn-MOF更有效地治疗AD。转录组测序及生物信息学分析发现，Cu/Zn-MOF通过抑制FcγR介导的吞噬信号途径发挥抗炎症作用，减少了ROS在AD中的持续积累，最终抑制了疾病的进展（图1）。
图1.双位点仿生Cu/Zn-MOF用于催化治疗特应性皮炎的示意图
文章要点：
（1）材料的构建：CuZn-SOD中的Cu与四个N原子配位，Zn与三个N原子和一个O原子配位，Cu和Zn之间由五元咪唑环桥连，距离为∼6.3 Å。因此，具有类似结构的催化剂可能成为CuZn-SOD的模拟物。基于以上考虑，研究人员利用Cu离子、Zn离子与2-甲基咪唑，制备双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF。
对Cu/Zn-MOF进行形貌、元素分布、XRD和X射线吸收精细谱等技术表征，Cu/Zn-MOF具有均匀分散的十二面体结构，与ZIF-8晶体特性相似，此外Cu和Zn以单原子的形式均匀分布于材料中。同时，Cu/Zn-MOF中的Cu和Zn均与四个N原子配位，且Cu和Zn之间由咪唑环桥连，距离为∼5.98 Å。因此，Cu/Zn-MOF和CuZn-SOD中的Cu和Zn表现出相似的配位环境。
（2）抗氧化酶活性表征：采用酶标仪及紫外可见光谱等技术证明表征Cu/Zn-MOF具有优异的SOD样活性，置于室温下活性至少维持一年且活性优于二氧化铈，因此能高效催化O₂.-清除。此外，Cu/Zn-MOF还具有GPx，TPx和APx样活性，促进H₂O₂清除。利用DFT理论计算，对Cu/Zn-MOF四种抗氧化酶样活性的潜在反应机制进行了探索，并证明双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF的抗氧化酶样活性优于单位点的Cu-MOF与Zn-MOF。
（3）细胞层面有效性：应用多种细胞模型，在体外模拟AD炎症状态，证明了Cu/Zn-MOF有效逆转炎症及ROS水平的增加。
（4）动物层面治疗有效性：建立AD样小鼠模型，相比临床一线用药HS，Cu/Zn-MOF更有效地减轻AD样小鼠症状，优势在于减少表皮过度增生、保护皮肤屏障功能、减少炎症浸润和氧化损伤，并具有良好的生物安全性。
机制研究中，利用转录组测序及生物信息学分析确定在Cu/Zn-MOF治疗过程中，FcγR介导的吞噬信号与ROS清除相关。外用Cu/Zn-MOF可通过上调信号负向调控蛋白FcγRIIB、SHP-1和SHIP-1的水平，进而抑制FcγR介导的吞噬信号，发挥ROS清除效果。
总之，双位点仿生催化剂Cu/Zn-MOF为特应性皮炎提供了安全有效的催化治疗模式，此外，所呈现的双位点仿生学（TSB）概念有望促进多位点仿生学（MSB）的发展。
同济大学医学院硕士研究生黄芳、逯向雨助理教授、上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院主治医师蒯仂为文章的第一作者。施剑林院士、李斌教授、董海青副研究员为文章的通讯作者。同济大学医学院为第一通讯单位。研究工作得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委重点项目、上海市基础研究科技计划、上海市教委晨光计划、中央高校基本科研业务费专项、中华中医药学会青年人才托举工程等项目的资助和支持。
作者介绍：
逯向雨，助理教授（施剑林院士组）。以第一/通讯作者发表论文多篇，包括NSR, Nat. Commun., AM, JACS等，篇均影响因子大于20。研究方向包括生物科学、生物工程、纳米药物和影像诊疗一体化，聚焦肿瘤、皮肤病（如糖尿病足、银屑病、皮炎）、肾炎、细菌感染及其他重大疾病。获中国科学院院长特别奖（中科院最高学生奖项）等。
李斌，主任医师，二级教授，博导，享受国务院特殊津贴，上海市名中医，全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，同济大学附属皮肤病医院院长。任中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会候任主委。主攻炎症性皮肤病创新产品研发与转化，主持国家自然科学基金项目7项，以通讯作者（含共同）在Nat. Commun.、J Invest Dermatol等期刊发表重要学术论文。
董海青，副研究员，硕博士生导师。长期从事纳米医学领域研究工作，聚焦免疫抑制/过度激活微环境对疾病（肿瘤/慢性炎症性疾病）治疗的重大影响。目前主持国家自然基金项目4项，已正式发表第一作者及通讯作者论文30余篇，包括Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew Chem Int Edit（IF 16.823）等著名国际期刊。
施剑林，中国科学院院士, 中国医学科学院学部委员。在国际上提出了“催化医学”全新生物医学研究前沿方向，其典型代表“化学动力学疗法”，入选科睿唯安《2021研究前沿》。发表杂志SCI论文660余篇，SCI他人引用69,000余次，H-index为142。2023年斯坦福大学发布的全球前2%顶尖科学家榜单，在中国排名第26名。2021年Elsevier发布10万科学家排名中，在中国排名第54名。
原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c11059
来源：施剑林院士团队
编辑：李想
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