Nature子刊：这些疾病都与肠道微生物相关（下）

昨天，科技君和大家分享了华大基因发表在Nature Reviews Microbiology（IF 24.727）的综述中的部分内容（详见☞☞☞ Nature子刊：这些疾病都与肠道微生物相关（上）），解读了MWAS的研究现状，明确了与人体微生物密切相关的几种疾病，梳理了人体微生物与健康的关系。今天我们接着来解读下篇，涵盖了MWAS研究的通用结果、临床意义以及未来发展方向等内容。

MWAS研究的通用结果

健康菌群

产短链脂肪酸菌

在二型糖尿病、肥胖和结直肠癌MWAS研究中都发现，产短链脂肪酸菌是与健康相关的菌群，如R. inulinivorans 和 F. prausnitzii。

拟杆菌属

拟杆菌属（Bacteroides）是人肠道中丰度最高的菌群，既包括与健康相关的菌群也包括与某些疾病相关的菌群，而且在顺产和母乳喂养的婴儿肠道中含量相对较高。这类菌帮助消化植物糖原，对宿主有好处；另一方面，该类菌也会利用宿主糖原，并产生毒素，这些因素可能会导致结直肠癌的发生。

乳酸杆菌／双歧杆菌

通常认为乳杆菌属和双歧杆菌属主要包含有益菌种，有利于机体免疫系统的形成，抑制其他有害菌群的生长。同样也有例外情况：如唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius）和齿双歧杆菌（Bifidobacterium dentium）被发现在RA患者的肠道菌群中含量较高。

总的来说，我们可以通过肠道“健康”菌群的状态来初步判断人体的健康状态，但要揭示菌群与宿主的复杂关系还需要在菌株水平上进行更深入的研究。相对而言，基因功能与健康的关系就更为明确一些。

疾病/健康相关的功能

1.菌群紊乱的标志性功能

氧耐受功能

在肠道厌氧环境中，氧耐受能力的增加是肠道菌群紊乱的一种标志，该功能的存在标志着耐氧菌的存在以及机体免疫系统的激活。

硫酸盐／亚硫酸盐还原功能

肠道菌群紊乱的另一个标志性功能是硫酸盐或亚硫酸盐还原生成硫化氢。

2.健康菌群的标志性功能

产甲烷作用

在饮食富含反式淀粉的人群中，发酵淀粉，产生氢气并最终反应生成甲烷是肠道菌群的主要功能，而在肠道菌群较少的人群中，这一代谢功能也受到了限制。

产短链脂肪酸功能

短链脂肪酸如丁酸盐（有时也包括丙酸盐）的产生也与健康肠道菌群相关联，在二型糖尿病、肥胖及结直肠癌MWAS研究中都发现了这一关联。这些代谢功能为肠道上皮细胞提供能量，维持健康的肠道环境。另外，短链脂肪酸也可以通过抑制组氨酸的脱乙酰作用，诱导Treg的分化，促进组织损伤修复，抑制炎症反应，对机体健康产生有益作用。

MWAS研究的临床意义

作为诊断标记物

MWAS检测得到的关联因子可作为疾病相关的biomarker用于指导临床诊断，有的关联因子先于临床症状出现，可达到早发现早预防的目的。对于结直肠癌和类风湿性关节炎，粪便或口腔样本相关的微生物检测比常规的筛查方法效果更好。

个性化医疗和精准医学

MWAS筛选得到的关联因子可能只是少部分疾病患者的表型特征，该表型特征可用来监测疾病治疗效果。如微生物的基因marker可用来预估疾病的治疗效果，在疾病治疗抗类风湿性关节炎药物（DMARD）治疗过程中，持续监测相关的基因marker可用于指导优化治疗方案。

对于普通群体或整个人类来说，可研究饮食、生活方式以及不同成长阶段的表型信息与人体微生物的关联，用于指导人类选择最佳的生活方式，抑制或延迟疾病的发生。但目前这些应用仍面临较大大挑战，如当通过微生物数据进行控制的特征是血糖水平时，健康人在同样饮食情况下也会有很大的血糖差异，给实际应用造成困扰。个性化饮食干预将综合考虑肠道菌群、饮食、运动、血液参数以其他相关参数以控制代谢相关疾病。

疾病治疗

针对相关marker的饮食干预或者菌群移植，都可以作为疾病治疗的手段，如我国知名微生态研究专家赵立平教授就通过饮食调节自身肠道菌群成功达到了减肥的目的；粪便菌群移植治疗艰难梭菌感染更是由于其良好的治疗效果已被纳入美国关于艰难梭菌感染的治疗指南里。另外也可以将这些基因marker作为药物靶点进行药物研发。

未来发展方向

目前MWAS已成功应用于T2D、肥胖、肝硬化、结直肠癌和类风湿性关节炎的研究，并发现典型的和健康相关的功能（产丁酸盐功能）以及其他和疾病或健康关联的功能。

更深入的疾病关联分析有赖于宏基因组研究在取样、测序、信息分析、功能分析等方面的发展。例如，随着基因测序技术的发展、宏基因组组装技术的优化以及单细胞测序技术的应用，我们可以得到更多更完善的微生物基因组信息，不断完善物种注释数据库，为更深入的疾病关联分析提供基础。

至此，华大基因发表在Nature Reviews Microbiology（IF 24.727）上的这篇综述中，关于肠道菌群研究现状部分已分享完毕，后续还有研究方法分享，敬请期待。如果您有任何疑问或建议，欢迎留言给科技君！

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撰稿：张    义

编辑：市场部

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