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「攀登者」为啥耐缺氧?今年诺奖这样解释

The following article is from 科学大院 Author 叶盛


10月7日,2019年诺贝尔生理学或医学奖颁给了来自美国的小威廉·凯林教授(William G. Kaelin, Jr.)、格雷格·西门扎教授(Gregg L. Semenza),以及来自英国的彼得·拉特克利夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe),以表彰这三位科学家在细胞低氧感知与适应研究上所做出的突出贡献。
听起来就很高端、很学术是不是?你也和阿信一样一头雾水对不对?!
不要急……今天,阿信邀请到了:北京航空航天大学大数据精准医疗高精尖创新中心的特聘研究员叶盛博士,给我们科普一下这次获奖的三位科学家的科研成果吧。
你会发现,诺贝尔奖级别的科学成就,其实离我们的生活并不遥远。


2019诺贝尔生理学或医学奖“官宣”图(图片来源:https://www.nobelprize.org)
本文作者:叶 盛转载自公众号:科学大院
ID:kexuedayuan


我们平常会缺氧吗?细胞为什么要有低氧感知的能力?细胞感知到低氧之后又会做出哪些响应动作?这与我们的生活有着怎样的联系?要回答这些问题,咱们不妨从最近热映的一部电影说起。



比食物和水更重要的是氧气

今年国庆假期,几部国产大片成为人们去电影院的首选。其中之一便是《攀登者》,讲述了我们中国登山队员克服重重困难,在六十年代和七十年代两次登顶珠穆朗玛峰的感人故事。大自然带给他们的挑战主要来自三方面:狂风、寒冷、低氧。
怀抱氧气罐的“攀登者”(图片来源:微博@费启鸣)


去电影院看了这部电影,对其中低氧的问题感触很深。
每当登山队员们到达珠峰上的某个地标,大银幕上就会给出此处的风速、温度,以及氧含量。
在珠峰上,氧气含量只有9%左右,不及平原水平(20.8%)的一半。处在这种低氧环境中的感觉,大概就像是平常不跑步的人刚刚跑了几公里之后的感觉差不多——无论你怎么使劲喘气,都觉得自己喘不上气来。此时,你身体里的每一个细胞都在呐喊:
“我!缺!氧!



我们的身体可以十几天不吃饭,也可以几天不喝水,却一分钟也离不开氧气。对于大多数人来讲,这是司空见惯的常识,无须解释。可究竟为什么氧气如此不可或缺呢?
答案在于:我们需要氧气来完成食物的“燃烧”


对身处太空的宇航员来说,“爱的供氧”一刻都不能停止(图片来源:维基百科)
食物中的能量物质正是通过与氧气完成的氧化反应才得以释放能量的。从化学上来讲,这跟一块木头的燃烧可以说是一码事情,主要的区别在于:可见的燃烧是个剧烈的氧化过程,而细胞里的“燃烧”是个受控的缓慢氧化过程。



无论是能量物质还是水,我们的身体里都有不少储备。唯独氧气,我们是几乎没有“余粮”的——事实上,地球上的所有生物都没有额外单独存储氧气的能力。
为什么会这样?
这是个很难回答、更难以求证的问题。但一个可能的解释在于:氧气比水和食物都更容易获得。既然你一张嘴就能得到它,何必要进化出一个氧气罐来呢?


但是,也恰恰是氧气这种张嘴可得的特性,把细胞给惯坏了。它们都习惯了正常生活环境中的供氧水平,一旦遭遇如攀登珠峰等“低氧”的特情,细胞们就要开始抗议了。

不过,我们的身体也有各种手段来解决低氧的麻烦。
由氧气催生的兴奋剂
我们最常碰到的情况是剧烈运动之后所出现的缺氧。对于这种临时性缺氧,身体也有临时性的解决方案来迅速解决问题。


首先就是大家都能感受到的心跳加速,通过更快的呼吸和更快的心跳,提高供氧速率。另外,血液中的红细胞也会合成一些特殊的小分子物质,它们能够结合到血红蛋白上,提升血红蛋白输送氧气的效率。


最左侧的血细胞是红细胞,它的出现是脊椎动物进化过程中的重要一步(图片来源:维基百科)


不过,临时手段肯定不能长期采用。所以当身处高原环境,每一个细胞都长时间缺氧时,身体就要另谋他策了。
最先被科学家们观察到的现象是,体内的红细胞数量会大大增加,以此提高运送氧气的能力。就像一个车队的卡车多了,运力自然就提高了。


后来,进一步的研究发现了促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)。当我们长期处在低氧环境中时,肾脏就会合成EPO这种糖蛋白激素,而EPO会刺激骨髓制造更多的红细胞,以此来应对低氧问题。


促红细胞生成素的三维“彩照”(图片来源:维基百科)


当EPO被发现之后,它很快就被应用于临床,医治与贫血相关的多种疾病。
在上个世纪末,人们又为EPO找到了一个不那么光彩的应用方向——兴奋剂。通过注射EPO,运动员的身体就会合成更多红细胞,提高供氧能力,从而提高肌肉的输出功率。这效果就像是汽车打开涡轮增压一样,单纯通过提供更多的氧气,就能从同样的燃料中榨出更多的能量来。
谁操纵了细胞里的低氧应答?
最早进行EPO基因操纵实验的人,恰恰就是今天的诺奖得主之一,西门扎教授。他的实验室将人的EPO基因转移到了小鼠体内,结果这种转基因小鼠就能生成更多的红细胞了。


2019诺贝尔生理学或医学奖新科得主之一GreggL. Semenza(图片来源:https://www.pnas.org)
这一结果说明了两件事儿:一、EPO能够促成红细胞的增多;二、人跟小鼠的EPO差别不太大,换着也能用(这可不是放在所有蛋白质上都能成立的事情,事实上,两者只有80%左右的一致性,不过这在生物学角度上来看已经算是相当高的近似性了)。


但是,西门扎教授并不满足于此。他于是开始研究:胞调控EPO合成水平的方式。


西门扎和他的研究组找到了EPO基因上游的调控元件,并命名为低氧应答元件(hypoxia response element)以及与低氧应答元件相配合的那个调控因子蛋白,并命名为低氧诱导因子1(hypoxia-inducible factor 1, HIF-1)


西门扎发现,HIF-1其实是由两个蛋白质组成的,于是分别命名为HIF-1α和HIF-1β。
HIF-1α(图片来源:维基百科)
如果说低氧应答元件是与低氧应答有关的那个“开关”,那么HIF-1的这两个蛋白质就是操纵低氧应答开关的那双手。
总而言之,低氧状态会通过HIF-1α和HIF-1β这双“手”,开启一系列的基因,让身体从多种角度去应对低氧带来的能量供给困难。

细胞的低氧与肿瘤的生存

在氧供给正常的情况下,HIF-1α就会不断被细胞自己降解掉。也就是说,细胞其实一直都在生产HIF-1α这只“左手”,但又不断地砍去这只“左手”
小威廉·凯林教授(William G. Kaelin, Jr.)
今年的诺奖获得者之一,凯林教授在研究中发现,如果VHL基因(一种抑癌基因)出现问题,HIF-1α就会长期存在下去。


彼得·拉特克利夫爵士(Sir Peter J. Ratcliffe)


而另一位诺奖得主——拉特克利夫教授的重要发现在于:当环境长期低氧时,人体细胞内氧含量也会下降,于是HIF-1α就不会被细胞降解掉。
拉塔克利夫教授不仅有着爵士的头衔,也是牛津大学若干研究机构的负责人。同时,他还是一位癌症领域的临床医生。其实他对低氧问题的兴趣,最初就是来自于他对肾癌等癌症的研究。
今年的诺奖公布之后,可能很多人都会觉得奇怪,不知道细胞的低氧感知有什么重要性。其实,它不仅仅与你的高原之旅有关系,还与肿瘤的生长和恶性化有着重要的联系。因为肿瘤之中正是一个低氧区。


我们都知道,肿瘤是细胞不断增殖的结果,老百姓俗称“大肉瘤子”。实际上这话很形象,因为这一堆细胞在一起就是一块肉。
可是真正的肌肉组织里有血管和毛细血管,为每一处的细胞输送氧气和营养,带走二氧化碳和其他代谢废物。而一个“肉瘤子”里面是没有血管的。因此,可以说肿瘤里面的细胞活得很“惨”,都处在珠穆朗玛峰那样的极度缺氧状态。


事实上,肿瘤恶性化的一个重要标志就是生血管。一旦血管长出来,就使得这个肿瘤可以“滋润”地活下去了。而这件事情,无疑是与细胞对低氧的感知与响应有关的。


我本人的研究组曾经也做过一些涉及HIF-1的工作,而我的出发点也是癌症研究,具体说是癌症转移——这是恶性肿瘤的另一个重要标志。
根据世界卫生组织的统计,死于癌症的病人当中,大部分都是死于转移产生的次发性癌症。也就是说,如果能阻断转移,就能拯救很多癌症患者的生命。
而癌症转移的发起者,也正是HIF-1这双“手”,同样是低氧刺激所引发的。


今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了细胞低氧研究这个领域,无疑会对相关研究有着极大的推动作用,让我们未来能够更加透彻地理解恶性肿瘤生血管以及转移的分子机制,为相关药物的研究带来曙光。



本文转载自微信公众号“科学大院是中科院官方科普微平台,由中科院科学传播局主办、中国科普博览团队运营,致力于最新科研成果的深度解读、社会热点事件的科学发声。


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