2017年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防的全球策略解读

陈亚红（北京大学第三医院　呼吸与危重症医学科，北京　100191）

【摘要】　2017年全球慢性阻塞性肺疾病防治创议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）报告于2016年11月16日世界慢阻肺日发布，对于慢阻肺的定义、发病机制、评估、个体化治疗、急性加重和合并症等方面均进行了全面修改，其中的一些内容尚需在临床上进一步验证。本文对其重要更新部分内容进行简介和解读。

【关键词】　慢性阻塞性肺疾病；评估；个体化治疗；急性加重

【Abstract】　Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 report was issued on Nov 16, 2016 which was World COPD Day. It has been fully revised in the definition, pathogenesis, assessment, individualized treatment, acute exacerbation and comorbidities of COPD. Some of them needs to be tested in the clinical setting. Here is a brief introduction and thoughts of GINA 2017 report.

【Key words】　Chronic obstructive pulmonary disease; Assessment; Individualized treatment; Acute exacerbation

　　1998年慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）全球创议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）启动，其目标是根据已发表的最佳研究结果制订慢阻肺的管理推荐。第1版慢阻肺诊断、治疗和预防的全球策略于2001年发布，2006年和2011年分别根据已发表的研究进行了全面修订[1]。GOLD 2011修订版的修订分别于2013年1月、2014年1月、2015年1月和2016年1月发布，国内呼吸领域相关专家亦分别对其进行了解读[2-5]。2015—2016年，GOLD科学委员会发现关于慢阻肺的病理生理、诊断、评估和治疗方法有较多的新内容，因此需要进行全面修订，由写作委员会制定各章节的大纲，2016年9月，GOLD科学委员会对各章节进行审阅，然后送至GOLD科学委员会之外的10名专家提出建议并进行修改。GOLD 2017作为第4次全面修订，于2016年11月16日在美国费城举行的GOLD慢阻肺全程管理会议上发布[6]。GOLD 2017共分为六章，去掉了附录中关于哮喘慢阻肺重叠综合征部分。本文对其重要更新部分内容进行简介和解读。

1　慢阻肺定义和概述

要点：

🔷 慢阻肺是一种常见的以持续呼吸系统症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，通常与有毒颗粒或气体的显著暴露引起的气道和（或）肺泡异常有关。

🔷 最常见的呼吸症状包括呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰。这些症状可能未被患者报告。

🔷 慢阻肺最主要的危险因素是吸烟，但其他的环境暴露，如生物燃料暴露和空气污染也具有促进作用。除环境暴露外，宿主因素也可促进个体发展为慢阻肺，包括基因异常、肺发育异常和加速老化。

🔷 慢阻肺可能间断出现呼吸症状急性恶化，称为急性加重。

🔷 大多数慢阻肺患者同时伴随重要的慢性疾病，从而增加了致残率和病死率。

1.1　慢阻肺定义　慢阻肺是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，呼吸道症状和气流受限是由有毒颗粒或气体导致的气道和（或）肺泡异常引起的。与既往定义不同的是，GOLD 2017增加了“持续性呼吸道症状”，一方面有助于同哮喘鉴别，当患者因为呼吸道症状加重来医院就诊，需要判断是急性呼吸道疾病还是慢性呼吸道疾病的急性加重；另一方面，在流行病学调查中发现有一部分患者无明显呼吸道症状但存在气流受限，称之为“无症状慢阻肺”，对于这部分患者临床医生应仔细询问病史，以确定这些患者是真的“无症状”，还是因为活动后呼吸困难从而减少了活动强度而表现为假的“无症状”，从而有助于慢阻肺的诊断、评估和制订个体化治疗方案。引起气流受限和临床表现的病因、发病机制和病理学如图1所示。

1.2　肺功能正常的吸烟者存在临床症状和影像异常　GOLD 2001引入了“GOLD 0期”这一概念，是指肺功能无气流受限，但有慢性咳嗽、咳痰症状的患者，旨在预测这些患者未来很可能会发展为慢阻肺。然而，由于缺少足够的证据显示GOLD 0期患者极有可能发展为慢阻肺，于是2006年GOLD取消了这一分期概念。近年来，慢阻肺是否应包括GOLD 0期再次引起学界的热烈讨论。2016年美国胸科学会年会与全国慢阻肺学术会议均有关于这一话题的正反方辩论。GOLD 2017增加了2篇重要文献，作为慢阻肺重要的研究——SPIROMICS，2016年“吸烟肺功能正常人群症状的临床意义”一文发表于《新英格兰医学杂志》[7]，发现现症吸烟者或戒烟者肺功能正常但有症状的人群存在急性加重、活动受限、高分辨率CT下气道增厚以及第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）轻度降低的证据，在目前没有任何循证医学证据支持的情况下，这部分患者使用一些治疗呼吸道疾病的药物。此外，另外一项研究结果显示，临床上有明显呼吸系统症状的现症吸烟者和戒烟者肺功能检查可能正常，但胸部CT却显示存在一定程度的气道壁增厚、肺气肿以及气体陷闭，此外，患者FEV1也存在轻度下降，但尚未达到慢阻肺的肺功能诊断标准[8]。慢阻肺的诊断和治疗前移，是将来慢阻肺防控的突破。单一肺功能检测手段对慢阻肺的诊断是远远不够的，如何全面地诊断、评估慢阻肺以及药物干预对GOLD 0期的临床意义如何，在原有GOLD 0期定义的基础上丰富其内容，可能更具有临床价值。当然，这些问题需要更多的研究来解决。

1.3　影响疾病发生发展的因素　慢阻肺是遗传—环境相互作用导致的疾病，包括基因、年龄、性别、肺生长发育、颗粒物暴露、社会经济因素、哮喘和气道高反应性、慢性支气管炎、感染等因素。GOLD 2017新增内容包括：

　　（1）非吸烟慢阻肺患者：吸烟是慢阻肺的重要危险因素，但仅有不足50%的重度吸烟者发生慢阻肺。与吸烟慢阻肺患者相比，非吸烟慢阻肺患者症状更少，病情更轻，全身炎症负担较低。而且，这些患者与无气流受限患者相比，发生肺癌、心血管合并症的发生风险并未增加，但其发生肺炎和死于呼吸衰竭的风险增加。

　　（2）FEV1随时间变化的曲线具有异质性：3项不同的队列研究发现，50%的慢阻肺患者是由于FEV1随时间加速下降而引发的慢阻肺，另外50%的患者是由于异常肺生长发育而引发的慢阻肺，但其FEV1随时间下降速率正常（图2），进一步说明了遗传与个体环境暴露和危险因素之间的相互作用在慢阻肺发病中的作用[9]。

　　（3）颗粒物暴露：1项横断面观察性研究显示，男性和女性自我报告暴露于工作粉尘和烟雾，不仅与气流受限和呼吸症状增加相关，而且CT扫描也显示更多的肺气肿和气体陷闭。空气污染对肺成熟和发育具有重要影响，例如，儿童健康研究发现，来自于室外二氧化氮（NO2）和颗粒物气动粒径＜2.5 μm（PM2.5）高水平社区的儿童出现肺功能下降（定义为FEV1＜80%预测值）的可能性是NO2和PM2.5最低水平社区的近5倍，外界NO2和PM2.5水平的下降明显降低肺生长受损的风险。

1.4　慢阻肺发病机制　

　　（1）GOLD 2017对慢阻肺的炎性细胞进行了阐述：慢阻肺以外周气道、肺实质和肺血管中巨噬细胞增加、活化的中性粒细胞增加以及淋巴细胞[包括Tc1、Th1细胞、Th17细胞、3类固有淋巴细胞（ILC3）]增加为特征。部分患者也可能出现嗜酸性粒细胞、Th2细胞或2类固有淋巴细胞（ILC2）细胞增加，尤其是当临床上存在慢阻肺与哮喘重叠时。上述炎性细胞和上皮细胞及其他结构细胞一起释放多种炎性介质参与慢阻肺的发病[10]。

　　（2）增加了细支气管周围和间质纤维化：慢阻肺患者或无症状吸烟者中存在支气管纤维化和间质改变。吸烟者或慢阻肺有气道炎症的患者会产生过量的生长因子。炎症可先于纤维化发生或气道壁反复损伤本身导致肌纤维组织过度产生，从而促进小气道气流受限的发生，最终导致闭塞，继发肺气肿。

2　慢阻肺诊断与评估

要点：

🔷 凡有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰症状，和（或）有危险因素接触史者，均应考虑慢阻肺的可能。

🔷 肺功能检查是确诊慢阻肺的必备条件。如支气管扩张剂后FEV1/FVC＜70%，可确定存在持续气流受限。

🔷 慢阻肺评估的目标在于确定气流受限程度、疾病对患者健康状况的影响、远期不良风险（如急性加重、住院或死亡），从而用以指导治疗。

🔷 慢阻肺患者常合并心血管疾病、骨骼肌功能障碍、代谢综合征、骨质疏松、抑郁、肺癌等慢性病。这些合并症是影响患者住院和死亡的独立危险因素，因此，对慢阻肺患者均应积极寻找合并症，并给予正确治疗。

2.1　肺功能是慢阻肺诊断的金标准，对高危人群应进行肺功能筛查　对任何有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰，和（或）有危险因素接触史的患者均应考虑慢阻肺的临床诊断。肺功能检查是诊断慢阻肺的必备条件，如支气管扩张剂后FEV1/FVC＜70%，可确定存在持续气流受限。与FEV1/FVC的正常值下限相比，采用FEV1/FVC固定比值来定义气流受限，对于老年人（＞65岁），会导致过度诊断；对于年龄＜45岁的人群，尤其是轻度慢阻肺患者，则会导致漏诊。由于慢阻肺的诊断不仅参考肺功能指标，还包括临床症状和危险因素接触史，实际上采用FEV1/FVC固定比值作为慢阻肺诊断标准导致患者误诊和过度治疗的风险毕竟是有限的，诊断的简单性和一致性对于繁忙的临床医生至关重要。因此，GOLD倾向于支持使用FEV1/FVC固定比值诊断超过正常值下限。目前不推荐对那些无危险因素接触史和无症状个体进行肺功能筛查，但是对那些具有症状或危险因素接触（例如＞20包·年的吸烟或反复发生的肺部感染）患者，慢阻肺的诊断率则相对较高，因此对这部分人群而言，肺功能筛查可能是早期诊断的一种方法。

2.2　依据症状和急性加重史对慢阻肺进行综合评估　GOLD 2011更新版提出了ABCD综合评估方法，增加了患者报告预后指标的内容，并强调了在慢阻肺管理中预防急性加重的重要性，较之前仅依据肺功能分级有很大的进步。自2011年实施ABCD分级系统后，相关研究结果[6]包括：①选择不同症状评估方法[呼吸困难指数（mMRC）︰慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）]会影响患者分组；②GOLD四组的比例取决于研究的特定人群，C组比例始终最少；③各组间除了定义、合并症不同之外，在某些临床、功能、影像和生物学特征方面亦存在差异；④B组合并症和持续全身炎性反应比例最高；⑤新分类系统和运动能力相关；⑥经过一段时间，A组和D组相对稳定，B组和C组变异较大；⑦随访期间能很好地预测急性加重；⑧在预测死亡率方面结果不一致；⑨B组患者病死率和住院率始终与C组患者相似；⑩采用新的GOLD病情评估方法，（意大利）全科医生的处方更恰当；11一项在欧洲5个国家和美国进行的真实世界的观察性研究发现，急性加重低风险患者（A组和B组）会经常不恰当地应用吸入激素和支气管扩张剂治疗：12在亚洲人群中，GOLD能中度预测急性加重和死亡率。

　　然而这种方法也有很多局限性：①综合评估方法对于慢阻肺患者死亡率的预测和其他重要预后指标的预测价值并不优于肺功能。②C组和D组预后由肺功能和急性加重史2项指标决定，存在混乱，存在3个亚组，C1和D1组以单纯肺功能下降为主，C2和D2组以单纯急性加重频率增加为主，C3和D3组同时伴肺功能下降和急性加重频率增加，人群研究发现C1和D1组占绝大多数，对这些亚组需要区分不同的治疗方案。③FEV1在人群水平能够预测重要的临床预后，如死亡率、住院次数，从而指导非药物治疗（如肺减容或肺移植术）。然而，在个体水平，FEV1就失去了精准，并不能单独应用其指导治疗。④在某些情况下，例如住院或急诊就诊，根据患者症状和急性加重史而不依赖肺功能，临床医师即可给予初始治疗方案。基于这些原因，同时为了保持一致性和便于临床医师操作，GOLD 2017对慢阻肺综合评估方法进行了修改，将肺功能分级由ABCD分组中单独列出，综合评估仅包含症状和急性加重史。因此，在评估过程中，根据患者肺功能决定气流受限严重度分为GOLD 1～4级，然后进行症状和急性加重史评价将患者分为A—D组，这两部分内容均能反映症状负担和急性加重风险，用于指导治疗。因此，这一评估方法有助于根据患者在特定时间的症状给予精准的治疗推荐[6]。GOLD 2017评估方法见图3。

　　举例说明：2例患者，FEV1%＜30%，CAT=18，其中1例患者过去1年未出现急性加重，另1例患者过去1年出现3次急性加重。如果按照既往的评估方法，2例患者均为D组。按照新的评估方法，出现3次急性加重者应列为GOLD 4级，D组，治疗策略为：减少急性加重。而未出现急性加重的患者应列为GOLD 4级，B组，治疗策略为：除药物治疗和肺康复，可选择肺减容术、肺移植或肺大疱切除术。

GOLD 2017评估方法需要注意的问题：

　　（1）症状评估：在评估过程中，应注意某些患者气流受限水平和症状之间存在明显不一致情况，应进一步评价呼吸力学（肺功能）、肺结构（CT）、合并症（如缺血性心脏病）对患者症状的影响。某些患者由于气流受限即减少体力活动的水平，会导致低估症状的严重程度。此时可以进行运动试验（如6分钟步行距离），以此反映患者的活动受限程度，需要加强治疗。

　　（2）急性加重风险评估：患者既往急性加重史是未来急性加重的重要预测因素，但真实世界中50%的慢阻肺急性加重存在未报告情况[11]。中国具有自己的国情，部分患者急性加重较严重，但由于经济原因未至医院急诊就诊或住院治疗；部分患者未达到住院标准，因医保报销而住院治疗。目前缺乏急性加重诊断的生物标志物，对于急性加重频率的判断仍然存在一定的主观性，因此在临床上需要密切随访患者。

　　（3）按照GOLD 2011标准分组的绝大多数C组和D组患者仅存在肺功能下降，按照GOLD 2017标准将被分至A组和B组，这些患者与FEV1%≥50%的患者在临床特征方面应存在差别，但目前的ABCD评估方法并未考虑在内，是否合理有待商榷。

2.3　血嗜酸细胞可作为预测发生急性加重的生物标志物，指导慢阻肺稳定期吸入激素的个体化治疗　GOLD 2017在急性加重风险的判断中，通过几项临床研究的事后分析，明确了血嗜酸细胞在急性加重发生风险判断中的价值，其可作为一种重要的生物标志物。第1项研究是WISDOM研究，重度以上稳定期慢阻肺患者分别接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松（1000 μg/d）三药联合吸入治疗6周后，在12周内逐渐停用氟替卡松，以沙美特罗和噻托溴铵双重支气管扩张剂为后盾，不会增加中重度慢阻肺急性发作风险。然而，临床上需要鉴别哪些患者能够安全地撤除糖皮质激素（降阶梯），哪些患者更能从糖皮质激素获益（升阶梯）。WISDOM研究事后分析发现，血嗜酸细胞≥300 cells/µl或≥4%的患者占20%，继续使用吸入激素可以降低这些患者的中或重度急性加重的发生率，80%的患者血嗜酸细胞＜4%或＜300 cells/µl，并未因为使用吸入激素而使急性加重风险降低[12]。第2项研究是对维兰特罗25 μg/糠酸氟替卡松50/100/200 μg︰维兰特罗单药（每日1次）用于1年内有急性加重的中至重度慢阻肺患者的效果研究进行事后分析，共纳入3177例患者，2066例（66%）基线嗜酸细胞≥2%，以2%为宽度分层，发现与单药比较，在嗜酸细胞＜2%的患者中，联药降低急性加重达10%，在≥2%的患者中降低急性加重为29%（2%～4%为24%，4%～6%为32%，≥6%为42%）[13]。第3项研究是FORWARD研究，比较丙酸倍率米松（BDP）/延胡索酸福莫特罗（FF）100/6 μg︰FF 12 μg两吸，每日2次，治疗有急性加重史的严重慢阻肺患者的临床效果，随访48周，结果显示BDP/FF降低28%的急性加重率。对FORWARD研究的事后分析显示，根据血嗜酸细胞计数水平进行分层，BDP/FF组加重率为0.75～0.87，而FF组则有嗜酸细胞越高、加重率越高的趋势，最高组为1.39次/（人﹒年），而该组BDP/FF较FF低46%，其中嗜酸细胞＞110 cells/µl的患者占75%[14]。表明血嗜酸细胞是慢阻肺患者对激素治疗反应的潜在标志物，可指导降低急性加重的治疗策略[15]。今后应进行前瞻性研究来验证血嗜酸细胞对吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）效应的预测作用，以及血嗜酸细胞预测急性加重发生风险的阈值。ICS对高嗜酸细胞慢阻肺患者的作用机制尚不清楚。

3　慢阻肺预防

和维持治疗证据

要点：

🔷 戒烟很关键。药物治疗和尼古丁替代疗法可以提高长期戒烟成功率。

🔷 目前，电子香烟作为戒烟方法的有效性和安全性尚不确定。

🔷 药物治疗可以减轻慢阻肺症状，减少急性加重的频率和严重程度，改善健康状况，增加运动耐量。

🔷 慢阻肺患者均应进行个体化的药物治疗，根据病情的严重程度、急性加重风险、不良反应、并发症、药物可获得性和花费、患者的反应性、喜好、使用各种给药装置的能力来选择药物。

🔷 规律评估吸入技术。

🔷 流感疫苗降低了下呼吸道感染的发生率。

🔷 肺炎链球菌疫苗减少了下呼吸道感染。

🔷 肺康复训练可以改善症状、提高生活质量、使患者在体力和精神上更好地参与每天的活动。

🔷 对于静息状态下严重慢性低氧血症患者，长期氧疗可以改善其生存率。

🔷 对于稳定期慢阻肺患者，静息状态下或运动导致的中度氧饱和度下降，长期氧疗并不作为常规推荐。但当评价患者是否需要氧疗时必须考虑个体因素。

🔷 对于严重的慢性高碳酸血症和因急性呼吸衰竭有住院史的患者，长期无创通气可降低其死亡率，预防再入院。

🔷对于内科治疗无效的晚期肺气肿患者，外科手术或支气管镜介入治疗可能获益。

🔷姑息疗法对于控制晚期慢阻肺患者症状是有效的。

3.1　稳定期慢阻肺患者支气管扩张剂的使用[6]　①对于慢阻肺患者，支气管扩张剂是控制症状的核心，通常规律使用以预防或减轻症状（A类证据）；②规律和按需使用短效β2受体激动剂（short-acting beta 2 agonists，SABA）或短效抗胆碱能拮抗剂（short-acting antimuscarinics，SAMA）能改善FEV1和症状（A类证据）；③SABA联合SAMA改善FEV1和症状优于单药治疗（A类证据）；④长效β2受体激动剂（long-acting beta 2 agonists，LABAs）和长效抗胆碱能拮抗剂（long-acting antimuscarinic antagonists，LAMAs）显著改善肺功能、呼吸困难、健康状况和减少急性加重的频率（A类证据）；⑤LAMAs较LABAs减少急性加重更有效（A类证据），降低住院率（B类证据）；⑥LABAs和LAMAs联合治疗较单药治疗更能改善FEV1和减轻症状（A类证据）；⑦LABAs和LAMAs联合治疗较单药治疗（A类证据）或ICS/LABA（B类证据）更能减少急性加重；⑧噻托溴铵通过增加运动耐力改善肺康复效果（B类证据）；⑨茶碱对稳定期慢阻肺患者有轻微的支气管舒张作用（A类证据），中度改善症状（B类证据）。

3.2　稳定期慢阻肺抗炎药物[6]　吸入糖皮质激素：①对于中度至极重度慢阻肺患者而，ICS联合LABA改善肺功能、健康状况和降低急性加重较单药更有效（A类证据）；②规律使用ICS治疗增加肺炎的风险，尤其是重度慢阻肺患者（A类证据）；③与ICS/LABA或LAMA单药使用相比，ICS/LAMA/LABA三药联合治疗更明显改善慢阻肺患者肺功能、症状、健康状况，并减少急性加重（B类证据）。

　　口服糖皮质激素：长期口服糖皮质激素有较多不良反应（A类证据），无受益证据（C类证据）。

　　磷酸二酯酶4（phosphodiesterase type 4，PDE4）抑制剂：对于慢性支气管炎、有急性加重史的重度至极重度慢阻肺患者，PDE4抑制剂可改善肺功能，减少中至重度急性加重（A类证据）。PDE4抑制剂可改善肺功能，降低使用固定剂量LABA/ICS联合治疗患者的急性加重（B类证据）。

　　抗生素：长期使用阿奇霉素或红霉素治疗1年以上减少急性加重（A类证据）。阿奇霉素治疗与细菌耐药（A类证据）及听力检查受损（B类证据）的发生率增加相关。

　　化痰药/抗氧化剂：规律使用NAC和羧甲司坦可以降低部分患者急性加重风险（B类证据）。

　　其他抗炎药：辛伐他汀对急性加重风险增高的慢阻肺患者不能预防其急性加重，无他汀类药物治疗指征（A类证据）。但是，观察性研究提示他汀类药物用于有心血管疾病和代谢疾病的慢阻肺患者，对某些终点指标具有改善作用（C类证据）。白三烯调节剂在慢阻肺患者中的应用尚无足够证据。

3.3　增加了吸入给药相关的问题[6]　吸入装置包括雾化吸入、无储物罐的定量吸入装置（metered-dose inhalers，MDIs）、软雾吸入装置、呼吸驱动装置如呼吸驱动的MDIs、单剂量和多剂量干粉吸入装置（dry powder inhaler，DPI）。直径＞5 mm的颗粒通常在口咽部沉积，能够沉积到下呼吸道和肺的药物颗粒大小应是细颗粒（直径为2～5 mm）或超细颗粒（直径＜2 mm）。随机对照试验并未发现一种装置优于另一种装置，但这些研究入选的患者通常是掌握了吸入技巧，并接受了正确的教育和随访，因此不能反映真实的临床实践。一般来说，约2/3的患者在应用吸入装置中曾经发生过1次错误，慢阻肺患者出院后正确使用DPI的依从性仅占23%。吸入方法不正确与症状控制之间存在明显的相关性，其影响因素包括：老年、应用多种吸入装置、既往缺乏吸入装置的教育。吸入装置使用中发生的错误主要与吸气流速、吸气持续时间、协调性、剂量、吸气之前的呼气以及吸药之后的屏气有关。每种装置都有其特定的使用说明，但均存在不同类型和频率的吸入错误。门诊或病房缺乏吸入装置样品，限制和阻碍了为患者提供正确的吸入方法指导，鼓励患者将自己的装置带到诊室是很有效的方法，如果尚未掌握使用方法，就应换用其他吸入装置。选择吸入装置应个体化，根据评估、花费、药方以及更为重要的是根据患者的能力和喜好进行选择。当处方吸入装置时，必须要提供指导，演示正确的吸入方法，确保吸入方法正确，每次随访均应检查患者持续正确应用吸入装置的情况。在判断目前的治疗不足前应评价吸入方法及治疗依从性。

3.4　稳定期慢阻肺介入治疗[6]　包括外科治疗和支气管镜介入治疗。①外科肺减容术：能够改善上叶肺气肿和康复后运动能力较低的重度肺气肿患者的生存（证据A）；②肺大泡切除术：部分患者切除肺大泡可以减轻呼吸困难症状，改善肺功能和运动耐力（证据C）；③肺移植：对某些极重度慢阻肺患者进行肺移植可以改善其生活质量和功能状态（证据C）；④支气管镜介入治疗：GOLD 2017进一步肯定了支气管镜介入治疗的指征及疗效。对于某些重度肺气肿患者，支气管镜介入治疗后6～12个月可以降低呼气末肺容积，改善其运动耐力、健康状态和肺功能，介入治疗包括活瓣（证据B）、镍钛记忆合金（证据B）。需要进一步研究哪些患者适合行支气管镜肺减容术，并比较与外科肺减容术在改善功能或生理方面的长期效果和不良反应。

4　稳定期慢阻肺管理

要点：

🔷 慢阻肺稳定期的管理策略应主要基于个体症状评估和未来的急性加重风险。

🔷 积极倡导全民戒烟。

🔷 主要治疗目标是缓解症状和降低未来急性加重的发生风险。

🔷 慢阻肺稳定期管理不应仅限于药物治疗，应辅以适当的非药物干预。

　　慢阻肺治疗存在升阶梯/降阶梯治疗策略[6]。既往认为慢阻肺治疗一旦开始就应长期维持，既往版本的GOLD仅列出了初始治疗推荐，然而某些患者治疗后仍有持续症状，某些患者症状缓解需要减少治疗，因此推荐升阶梯/降阶梯治疗。GOLD 2017的治疗推荐是基于已有的疗效和安全性研究结果，升阶梯治疗尚未进行验证，而降阶梯治疗则仅局限于吸入激素的研究。

　　A—D组的治疗策略如下：

A组：

🔷 给予支气管扩张剂治疗，可以是短效或长效支气管扩张剂。

🔷 如果症状改善则维持治疗。

B组：

🔷 初始治疗应给予长效支气管扩张剂。吸入长效支气管扩张剂要优于按需使用的短效支气管扩张剂，因此推荐使用。

🔷 没有证据推荐一种长效支气管扩张剂在初始症状缓解方面优于另一种，对个体患者依据其症状缓解情况来选择药物。

🔷 如果患者使用1种支气管扩张剂治疗后仍有持续呼吸困难症状，推荐联合使用2种支气管扩张剂治疗。

🔷对于重度呼吸困难患者，初始治疗建议联合使用2种支气管扩张剂。

🔷 如果联合第2种支气管扩张剂后症状仍未改善，则推荐降阶梯治疗至1种支气管扩张剂。

🔷 B组患者可能存在合并症，增加患者症状，并影响其预后，需要评价这些可能性。

C组：

🔷 初始治疗为1种长效支气管扩张剂。2项头对头研究验证了LAMA在预防急性加重方面优于LABA，因此C组初始治疗推荐应用LAMA。

🔷 对于持续急性加重的患者加用第2种支气管扩张剂（LABA/LAMA）或联合使用LABA和ICS。由于吸入激素会增加某些患者肺炎的发生风险，所以首选LABA/LAMA。

D组：

🔷 初始治疗推荐LABA/LAMA联合治疗，原因在于：①在患者报告预后作为主要终点的研究中，LABA/LAMA联合治疗优于单一支气管扩张剂；如果初始治疗选用单一支气管扩张剂，LAMA在预防急性加重方面优于LABAs；②D组患者LABA/LAMA联合治疗在预防急性加重和其他患者报告预后方面优于LABA/ICS；③D组患者吸入激素治疗发生肺炎的风险增加。

🔷 某些患者初始治疗以LABA/ICS作为首选，这些患者病史和（或）辅助检查提示存在哮喘-慢阻肺重叠综合征，外周血嗜酸性粒细胞增多可以作为一种生物标志物指导应用激素，尽管目前仍有争议。

🔷 对于LAMA/LABA无法控制的急性加重患者，2条推荐路线如下：①升级为LAMA/LABA/ICS。比较LAMA/LABA和LAMA/LABA/ICS预防急性加重差异的研究正在进行中。②转换为LABA/ICS，但目前尚无证据证明从LAMA/LABA转换为LABA/ICS能更好地预防急性加重。若LABA/ICS未改善急性加重或症状，可加用LAMA。

🔷 若LAMA/LABA/ICS仍无法控制急性加重，可考虑：①加用罗氟司特：针对FEV1占预计值百分比＜50%、有慢性支气管炎，尤其是近1年至少有1次因急性加重住院的患者；②加用大环内酯类抗生素：应用阿奇霉素的证据最充足，在决策层面应考虑耐药菌发生的可能；③停用ICS：研究表明在治疗无效且不良反应（包括肺炎）发生风险增加时撤除ICS不会带来额外风险。

5　慢阻肺急性加重的治疗

要点：

🔷  慢阻肺急性加重是指呼吸道症状急性恶化而需要额外治疗。

🔷  慢阻肺急性加重可由多种因素诱发。最常见的原因为呼吸道感染。

🔷  慢阻肺急性加重的治疗目标为最小化本次急性加重的影响，预防再次急性加重的发生。

🔷  慢阻肺急性加重期初始支气管扩张剂推荐单用短效吸入型β2受体激动剂，或联用SAMA。

🔷  出院前应尽早开始长效支气管扩张剂的维持治疗。

🔷  全身激素使用可以改善肺功能（FEV1）和氧合，缩短恢复期和住院时间。疗程不应超过5～7天。

🔷  当有使用指征时，抗生素可以缩短恢复期，减少早期复燃和治疗失败的风险，缩短住院时间。疗程为5～7天。

🔷  甲基黄嘌呤因其不良反应较多不推荐使用。

🔷  若无绝对禁忌证，无创机械通气应为慢阻肺急性呼吸衰竭患者的首选通气模式，因其能够改善气体交换，减少呼吸做功和插管需要，缩短住院时间，改善生存。

🔷  急性加重后，需采取适当的措施预防急性加重。

5.1　明确了慢阻肺急性加重严重度分类标准及治疗场所　慢阻肺急性加重分为轻至重度，①轻度：仅使用短效支气管扩张剂治疗（short-acting bronchodilators，SABDs）；②中度：需要SABDs联合抗生素和（或）口服激素治疗；③重度：需要住院或急诊就诊，合并急性呼吸衰竭。根据慢阻肺急性加重的严重程度和基础疾病的严重程度，将患者分为门诊治疗或住院治疗。80%的慢阻肺急性加重患者可在门诊给予支气管扩张剂、激素和抗生素治疗。对于需要住院的患者其严重程度分为3类：①无呼吸衰竭：呼吸频率为20～30次/分，不使用辅助呼吸肌，无意识改变，通过文丘里面罩吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）为28%～35%低氧血症能够改善，二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）无增加。②急性呼吸衰竭——尚未危及生命：呼吸频率＞30次/分，使用辅助呼吸肌，无意识改变，通过文丘里面罩FiO2为25%～30%低氧血症能够改善，高碳酸血症，PaCO2较基线增加或在50～60 mmHg。③急性呼吸衰竭——危及生命：呼吸频率＞30次/分，使用辅助呼吸肌，突发意识改变，通过文丘里面罩给氧低氧血症不能改善或FiO2＞40%，高碳酸血症，PaCO2较基线增加或＞60 mmHg，存在酸中毒（pH≤7.25）。

5.2　未报告的慢阻肺急性加重值得关注　研究发现50%的急性加重未报告给医生进行治疗[11]，这些事件虽然持续时间短，但也会对健康状况造成显著影响。应对慢阻肺患者进行健康教育，使其了解急性加重的症状，何时应寻求专业医师的帮助。

5.3　慢阻肺急性加重患者存在嗜酸细胞表型，可作为全身激素应用的指征　部分慢阻肺急性加重患者表现为嗜酸细胞增加，痰嗜酸细胞与病毒感染易感性相关，痰/血嗜酸细胞增加相关的急性加重对全身激素更为敏感[16]，如果血嗜酸细胞水平较低，全身激素对于急性加重的疗效就差。需要更多的前瞻性研究来验证这一假说以及阈值。

5.4　慢阻肺频发急性加重表型　慢阻肺急性加重症状通常持续7～10天，有些会持续更长时间。8周时，20%的患者未恢复到急性加重前的状态。急性加重发生具有时间聚集性，发生一次急性加重后再发的易感性增加。某些患者表现为频发急性加重表型，与非频发急性加重有者相比，其健康状况和致残率较差。肺功能受损的严重程度和急性加重频率、死亡风险明显相关。从整体人群水平来看，超过20%的GOLD 2级（中度气流受限）患者可能经历频繁的急性加重，往往需要使用抗生素和（或）全身糖皮质激素，但这种风险在GOLD 3级（重度）和GOLD 4级（极重度）患者中会大大增加。但由于FEV1本身存在较大的变异性，因此临床上使用FEV1作为患者急性加重或死亡风险的预测指标，尚缺乏足够的精确度。过去1年急性加重频率是未来急性加重频率最强的预测因素[17]，一般来说这些患者相对稳定，但有相当一部分患者急性加重频率会发生改变，尤其是当FEV1下降时。其他与慢阻肺急性加重风险增加和（或）重度急性加重相关的因素包括肺动脉与主动脉直径之比（＞1）、CT提示肺气肿或气道壁增厚、存在慢性支气管炎[18]。

5.5　提出了详细的出院和随访标准[6]　由于慢阻肺急性加重的病因、病情严重程度、影响、治疗和病程因人而异，不同国家之间社区及医疗系统中的设施存在区别，因此出院时间与标准很难达成统一。但急性加重后第1次住院治疗与之后再发急性加重导致的短期再住院和全因死亡率增加相关，需要关注再住院和死亡的相关危险因素。研究发现患者年龄、存在高碳酸血症性呼吸衰竭、需要通气支持、存在包括焦虑抑郁方面的合并症是死亡的相关因素。在出院时引进集束化干预策略，包括教育、优化药物治疗、对吸入方法进行评价并纠正错误、评价合并症并优化治疗、早期康复、远程监测及随访患者，这些措施对再住院率及短期死亡率、费用-效益的影响尚需进一步研究。患者出院后应尽可能早期随访（1个月内），可以降低急性加重相关的再住院频率。来自患者方面的某些因素会妨碍早期随访，如患者依从性、有限的医疗资源、缺乏社会支持、重症。通过早期随访，可以全面评估患者出院时的治疗，如是否需要长期氧疗、是否需要调整抗生素和激素治疗等。进一步随访应该在出院后3个月，确保患者恢复至稳定期，并评估患者的症状、肺功能、采用多维指标如BODE（body mass index, obstruction, dyspnea, exercise）指数评估预后、血氧饱和度和血气分析有助于判断是否需要长期氧疗。对反复发生的急性加重、住院需要经CT判断是否存在支气管扩张或肺气肿，同时评价患者是否存在合并症并给予相应的治疗。

5.6　预防慢阻肺急性加重的干预措施[6]（表1）　

6　慢阻肺合并症

要点：

🔷 慢阻肺常合并其他疾病（合并症），对预后有显著影响。

🔷 总体来说，合并症不改变慢阻肺的治疗方案，同时也应按照常规治疗合并症。

🔷 肺癌经常在慢阻肺患者中出现，是死亡的常见原因。

🔷 心血管疾病是慢阻肺最常见的和最重要的合并症。

🔷 骨质疏松症和抑郁/焦虑是慢阻肺常见的重要合并症，但经常漏诊，它们常与不良的健康状况和疾病预后相关。

🔷 胃食管反流病与急性加重风险增加和较差的健康状态有关。

🔷 当慢阻肺作为多种合并症治疗计划中的一部分时，应保证治疗方法简单，减少药物种类。

6.1　在心血管合并症中增加了外周血管疾病　心血管疾病是慢阻肺最常见的和最重要的合并症，包括5种疾病：缺血性心脏病、心力衰竭、心房纤颤、外周血管疾病（peripheral artery disease，PAD）、高血压。PAD是下肢动脉粥样硬化过程导致动脉闭塞，通常伴有动脉粥样硬化性心脏病，在不同严重程度的慢阻肺患者中有8.8%存在PAD，对照组仅为1.8%。PAD对慢阻肺患者功能活动和生活质量有显著影响，应注意这些患者血管事件的发生风险并全面认识其功能损害[19]。

6.2　在慢阻肺合并症中增加了慢阻肺合并睡眠呼吸暂停综合征（重叠综合征）[6]　美国成人中慢阻肺的患病率为13.9%，阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）作为一种睡眠障碍疾病，以反复发生上气道塌陷为特点，在美国成人中的患病率为9%～26%。重叠综合征通常是指2种疾病发生于同一患者，这些患者较慢阻肺和OSA患者预后更差，与单纯OSA无慢阻肺患者相比，重叠综合征患者在睡眠时出现更频繁的血氧下降，并且睡眠中出现低氧血症和高碳酸血症的时间更长，会出现更严重的低氧血症和更频繁的心律失常，更易进展为日间肺动脉高压。

6.3　慢阻肺是众多合并症中的一种　越来越多的老年人存在多种合并症，而这些患者多数存在慢阻肺，表现的症状和体征比较复杂，往往因其在慢性期和急性期的多种病因所致。治疗方面，慢阻肺应按照常规治疗，但目前的临床试验均是除外其他合并症患者才纳入研究，而且由于这些患者服用的药物种类很多，因此尽量越简单越好[20]。

7　小结     

　　GOLD 2017较既往版本在不同章节中均进行了较全面的阐述，这有助于慢阻肺的规范诊断和治疗，但仍有很多需要进一步研究的问题。例如：首先，应重新认识肺功能在慢阻肺诊断、评估和随访中的意义：①肺功能是慢阻肺诊断的金标准；②通过肺功能评估气流阻塞程度以指导判断预后；③肺功能随访用于评估治疗决策和判断有无肺功能快速下降，如肺功能和症状不一致时，协助指导用药；当症状和肺功能不平行时，考虑有无其他诊断的可能。同时可以指导非药物治疗（如支气管镜介入）。在新的慢阻肺治疗中仅按照症状、急性加重频率进行分组治疗，肺功能检查在药物治疗中的指导意义需进一步思考。其次，ECLIPSE研究发现[21]，慢阻肺患者在随访过程中A、D组保持稳定，而B、C组则变异较大，因此需要根据患者病情变化及时调整治疗策略。GOLD 2017提出的升降阶梯治疗策略与临床实践相一致，但与哮喘的升降阶梯策略存在哪些区别、应多长时间进行评价尚不明确。再次，按照GOLD 2017评估的ABCD组，各组本身也会存在不同的表型，如何精准地进行慢阻肺个体化治疗仍需进一步研究。我国“十三五”科技部重点专项中，从精准专项到慢病专项，在慢阻肺的危险因素、发病机制、早期诊断、早期干预、社区筛查、戒烟、急性加重、感染、合并症等方面均给予了大力支持。相信随着研究的深入，会有更多的研究证据写入GOLD中。

参考文献

[1]      Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (revised 2011) [EB/OL]. (2011-11) [2012-01-02]. http://www.goldcopd.org/guidelines-pocket-guide-to-copd-diagnosis.html.

[2]      黄俊，王广发．慢性阻塞性肺病全球倡议慢性阻塞性肺病指南（2013更新版）解读[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2013，5（3）：58-60．

[3]      金哲，王广发．慢性阻塞性肺疾病全球倡议（2014更新版）解读[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2014，6（2）：94-97．

[4]      陈亚红，王辰．2015年更新版GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防的全球策略简介[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2015，7（2）：34-39．

[5]      庞红燕，杨汀，王辰．2016年更新版GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗和预防的全球策略简介[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2016，8（7）：30-34．

[6]      Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2017 report[EB/OL]. (2016-11-16) [2016-12-09]. http://www.goldcopd.org.

[7]      Woodruff PG, Barr RG, Bleecker E, et al. Clinical Significance of Symptoms in Smokers with Preserved Pulmonary Function[J]. N Engl J Med, 2016, 374(19):1811-1821.

[8]      Regan EA, Lynch DA, Curran-Everett D, et al. Clinical and Radiologic Disease in Smokers With Normal Spirometry[J]. JAMA Intern Med, 2015, 175(9):1539-1549.

[9]      Lange P, Celli B, Agusti A, et al. Lung-Function Trajectories Leading to Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J]. N Engl J Med, 2015, 373(2):111-122.

[10]  Barnes PJ. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. J Allergy Clin Immunol, 2016, 138(1):16-27.

[11]  Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157(5 Pt 1):1418-1422.

[12]  Watz H, Tetzlaff K, Wouters EF, et al. Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial[J]. Lancet Respir Med, 2016, 4(5):390-398.

[13]  Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, et al. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials[J]. Lancet Respir Med, 2015, 3(6):435-442.

[14]  Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, et al. Blood eosinophils: A biomarker of response to extrafine beclomethasone/formoterol in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192(4):523-525.

[15]  Pavord ID, Lettis S, Locantore N, et al. Blood eosinophils and inhaled corticosteroid/long-acting beta-2 agonist efficacy in COPD[J]. Thorax, 2016, 71(2):118-125.

[16]  Bafadhel M, McKenna S, Terry S, et al. Blood eosinophils to direct corticosteroid treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized placebo-controlled trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186(1):48-55.

[17]  Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J]. N Engl J Med, 2010, 363(12):1128-1138.

[18]  Wells JM, Washko GR, Han MK, et al. Pulmonary arterial enlargement and acute exacerbations of COPD[J]. N Engl J Med, 2012, 367(10):913-921.

[19]  Houben-Wilke S, Jorres RA, Bals R, et al. Peripheral Artery Disease and its Clinical Relevance in Patients with COPD in the COSYCONET Study[J]. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 17. [Epub ahead of print]

[20]  National Institute for Health and Care Excellence. Multimorbidity: clinical assessment and management, in press[EB/OL]. (2016-08-01) [2016-12-09]. https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-cgwave0704/documents.

[21]  Agusti A, Edwards LD, Celli B, et al. Characteristics, stability and outcomes of the 2011 GOLD COPD groups in the ECLIPSE cohort[J]. Eur Respir J, 2013, 42(3):636-646.

来源：中国医学前沿杂志（电子版）2017年第1期

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