【讲座篇】AAFMUA大查房26、AAFMUA & CAHON联合大查房：弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL的治疗
单位：中国福建医科大学附属协和医院
美国麻省总医院
美国匹兹堡大学肿瘤中心
（一）讲座
中国福建医科大学附属协和医院林艳娟给大家介绍“复发性DLBCL的治疗”：
（二）总结
DLBCL是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大的异质性的恶性肿瘤。
ESMO指南指出：总体来说超过30%的患者将会最终复发。可分早期复发和晚期复发，目前国际上没有对早期复发和晚期复发的明确定义：前利妥昔单抗时代倾向从明确诊断开始的12个月为界限， 而利妥昔单抗时代倾向从明确诊断开始的5年为界限。难治性DLBCL的定义：诱导治疗后病灶大小减小<50%，诱导治疗后出现新病灶。
对难治/复发DLBCL的治疗策略：以是否拟行大剂量化疗分层？
对适合大剂量化疗的患者： 二线治疗方案达完全缓解可联合自体干细胞解救I类推荐；其他所有患者为类推荐，或临床试验、或异基因干细胞移植。
二线治疗方案的比较研究提示：
①PARMA研究：ABMT vs 传统化疗治疗复发NHL：与传统化疗相比，高剂量化疗和自体骨髓移植显著改善化疗敏感NHL患者的EFS和OS ；
②HOVON-44：联合美罗华（R）后可提高疗效；
③CORAL: R-ICE vs R-DHAP方案：两组的EFS和OS无显著差别；
④NCIC-CTG LY.12：R-DHAP vs R-GDP 方案：两组的EFS和OS无显著差别，但前者副作用较后者多。
对不适合大剂量化疗的患者可选择临床试验、或二线治疗方案、或姑息放疗、或最佳支持治疗。R-GemOx方案是不适合大剂量治疗的复发/难治DLBCL患者的有效二线治疗方案；来那度胺可作为不适合移植的R/R DLBCL患者挽救性化疗后的维持治疗。
侯景周医生的讲座部分正在整理中，请耐心等待……
【提问环节】
Q1: 国内乙肝很多，对乙肝淋巴瘤在治疗有什么需要注意的？合并乙肝的DLBCL患者行自体移植风险性？如何处理？
姬永丽医生: 治疗（化疗方案）是相同的。利妥昔单抗与乙肝再活化有关。因此，在治疗期间监测乙肝滴度是至关重要的。与乙肝不同， 有药物可能治愈丙肝.因此，在淋巴瘤治疗后，病人将被送到肝病学家治疗丙型肝炎。 (The treatment (chemo-regimen)would be the same. Rituximab is associated with hep B reactivation. Therefore, monitoring hep B titer during treatment is essential. There is drug that potentially cure hep C. therefore, after lymphoma treatment, pt will be referred to hepatologist to treat hepatitis C.)
沈建箴医生: 对于即将接受免疫抑制剂和化疗药物治疗的淋巴瘤患者，应在治疗启动前检测乙肝血清标志物 (HBsAg、HBeAg、抗HBs、抗HBe 、抗HBc)、肝功能。
若患者HBsAg阳性和(或)抗HBc阳性，应进一步检测血清HBV DNA。对于接受利妥昔单抗联合化疗的患者，化疗前采用预防性抗病毒治疗可有效预防HBV再激活。对于高危人群，如接受免疫化疗、骨髓移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治疗应至少持续12个月。对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者，则应维持抗病毒治疗。
Q2: EBV-positive DLBCL elderly 诊断和治疗什么需要注意的？
姬永丽医生: EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤,（EBV [+] DLBCL-E）被分类为 DLBCL 一个亚型。临床上所有患者病情够相当凶险。 R-CHOP或R-mini-CHOP 仍然是主要的一线治疗。(EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) of the elderly (EBV[+]DLBCL-E) is classified as a subtype. all patients have a clinically aggressive course. R-CHOP or R-mini-CHOP reamin approrpaite treatment in appropriate patients. )
Q3: 美罗华联合化疗，化疗结束后是否需维持治疗(象赫赛汀在乳腺癌那样)？维持多长时间？
姬永丽医生: DLBC 不需维持治疗 (No maintenance is indicated for DLBCL.)
Q4: 高危淋巴瘤需要预防CNS复发的指征是什么？
姬永丽医生:
预后模型用来考虑CNS预防 ：每项一分
年龄> 60岁
血清LDH>正常
功能状态> 1个
临床III期或IV 期
淋巴结外参与》1
肾/肾上腺受累
病人视为高风险如果得分4或以上。此外，艾滋病毒相关的DLBCL，睾丸受累，双打击/三打击也应考虑CNS预防。
Prognostic model to consider CNS prophylaxis
Age >60
Serum LDH>normal
Performance status>1 site
Stage III or IV
Extranodal involvement
Kidney/adrenal involvement
Pt deemed high-risk if score 4 or above. In addition HIV DLBCL, testicular, double-hit, kidney/adrenal involvement
Q5: 自体移植后复发如何处理? 同种异体移植效果如何?
侯景周医生: 首先，治疗目的：治愈还是姑息治疗？目前，自体骨髓移植复发后，唯一的治愈措施是异体骨髓移植。异体骨髓移植的选择有：全相合亲属 allogeneic sibling，全相合matched unrelated donor， 亲属半相合haploidentical 移植。如果病人不适合，或没有donor，或不愿只能做异体移植。别的治疗措施只能是减轻痛苦，和/或 延长生命。
Q6:原发乳腺和睾丸的DLBCL发生CNS侵犯的分子危险指标有哪些？double-hit/expression、是否GCB、或CD5+有意义吗？
侯景周医生: CNS IPI，适用于您提的每种情况；如果有3个和3个以上的危险因素，要考虑 IT MTX。一般是12毫克，4次左右。AraC 毒性要大一些。但是，如果有侵入睾丸，不论CNS IPI ，都要给 IT MTX。
Q7: 原发纵隔大B的放疗指征是如何掌握的?
侯景周医生: 原发纵隔大B的放疗指征，有几个因素要考虑：1. 如果用 CHOP-R ，一般会加中等剂量的巩固放疗（比如36cGy). 2，如果用了DA EPOCH R，4个疗程后达到 CR by PET-CT, 再给两个疗程的 EPOCH R，可以不用放疗。
袁瑞荣医生: In addition, 9p24 amplification is common in PMBL, new target therapy may play roles in disease control or cure and at the same time reduce chemo or high dose radiation related toxicities.
侯景周医生： Agree with Dr. Yuan. There is ongoing trial to incorporate new agents to improve the outcome.
Q8: NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）治疗进展
沈建箴医生: NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种少见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），其发病构成约占所有非霍奇金淋巴瘤的5%~18%，具有明显地域和种族差异性。由于该疾病相对少见且异质性高，在治疗方面仍存在一些局限性，预后仍然比较差。近年来，随着分子生物技术的进步，人们对于NKTCL的细胞系亚群构成、细胞分化以及肿瘤遗传学异常的认识逐渐加深，诊疗措施也日趋完善。
NK/T细胞淋巴瘤中的NK细胞及T细胞本身缺乏门冬酰胺合成酶，合成DNA、RNA及蛋白质所需要的天门冬酰胺主要来自于血清中，而左旋门冬酰胺酶可以水解血清中的天门冬酰胺，使得肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。此外，左旋门冬酰胺酶（L-ASP）并不受多药耐药基因MDR-1的影响。因此，以左旋门冬酰胺（L-ASP）为基础的化疗正逐渐成为治疗ENKTCL的趋势，有助于提高NK/T细胞淋巴瘤的治疗效果。Wang等采用GELOX方案[吉西他滨（GEM）+奥沙利铂（OXA）+L-ASP]联合放疗一线治疗早期鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者，该研究表明针对Ⅰ/Ⅱ期ENKTCL，GELOX治疗优于EPOCH或CHOP方案。GELOX方案的主要不良反应包括血小板计数减少、白细胞计数减少、贫血、低蛋白血症和凝血功能障碍，其不良反应小于CHOP方案和SMILE方案[地塞米松（DXM）+甲氨蝶呤（MTX）+异环磷酰胺（IFO）+L-ASP+依托泊苷（VP-16）]。Yamaguchi等采用SMILE方案治疗早期ENKTCL也取得了不错的效果，DXM、MTX、IFO均不受多重耐药基因MDR-1的影响，而VP-16主要是用于治疗淋巴组织增生紊乱和嗜血综合症。Kwong等研究表明，SMILE方案的应用主要集中于复发性及难治性晚期NK/T淋巴瘤患者，其治疗复发性及难治性晚期NK/T细胞淋巴瘤OR率为81%，CR率为66%，主要不良反应为骨髓抑制和感染。
Q9: Is haploidentical transplant carried excessive risk of GvHD as compared to match unrelated bone marrow transplant?
侯景周医生: Comparing with full matched (HLA-A, B, C, DRB1 at least; DQB1, DPB1 even better), haploidentical has higher rate of engraftment failure, and relapse. The rate of acute GVHD is less in most series, and chronic GVHD is similar or same.
吴晓枫医生: Thank you for your comment. We experienced using haploidentical NK cells as a source, transduced with CD19CAR for cancer therapy, but sadly, the first enrolled patient got acute GvHD on approximately 2 weeks after administration of CD19CAR NK cells followed a lymphodepletion regimen. The outcome of GvHD was fatal. GvHD associated with haploidentical transplant (NK) (usually a 50% match of recipient to recipient's parent, or half-sibling or child) has been reported with no major toxicity. Nevertheless, haploidentical transplant opens a more quickly than unrelated match stem cell transplant which allows transplant to be done in a more timely way. Excessive risk of GvHD appeared not to be increased as compared to transplant using HLA match, unrelated donor according to some literature reports. But this is a relatively new approach requiring more research.
本文也由澳大利亞蔡美喜医生, 中国厦门大学附属第一医院血液科王思力医生, 中国福建医科大学附属第二医院肿瘤科李春香医生協助整理。同时也再次感谢AAFMUA电子医学交流部骨干鲁晓玲, 陈芙蓉, 王瑞泉, 庄祥清, 倪晓雷, 郭再成等的热心无私的奉献。本文也由吴晓枫医生等协助整理, 特此致谢。
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