天大这项研究成果刷新对微生物多样性以及生命基础物质初级代谢的认识
近日，天津大学药学院张雁教授研究团队在甘氨酸自由基酶(GRE)参与微生物初级代谢研究领域又取得突破性进展。该团队题为 “Anaerobic Hydroxyproline Degradation Involving C-N Cleavage by a Glycyl Radical Enzyme” 的研究论文在美国化学会期刊 《Journal of the American Chemical Society》 上发表上线。
通过辅酶催化的辅基合成，GRE 多肽链上能形成稳定的甘氨酸自由基，并利用自由基催化不同的化学反应。近年来，张雁团队发现厌氧菌中多个新GREs，分别在氨基酸、碳水化合物和能量代谢中起到关键作用，刷新了人们对微生物多样性以及生命基础物质初级代谢的认识。尤为重要的是，人体很多肠道菌为厌氧菌，其GREs参与的代谢途径产生的化合物中有些为致病因子，进入人体血液循环后很大地影响人类健康。
此次，张雁团队报道了一种新的GRE，反式-4-羟基-D-脯氨酸(t4D-HP) C-N-裂解酶(HplG)的结构和活性，并表征了其参与的整个代谢途径：顺式-4-羟基-L-脯氨酸(c4L-HP)经异构酶催化生成HplG的底物t4D-HP， HplG催化其C-N键断裂，开环生成2-氨基-4-酮戊酸（AKP），后者由2-氨基-4-酮戊酸硫代酶(OrtAB)裂解得到乙酰辅酶A和D-丙氨酸（图1）。HplG是首个能催化杂环化合物开环反应的GRE，根据酶与底物复合物的晶体结构（图2A-C），张雁团队提出HplG自由基介导的1,2-消除开环反应的新颖催化机制（图2D）。
图1. 厌氧菌羟脯氨酸降解新通路
图2. HplG结构与自由基介导的催化机理
A) HplG二聚体结构;；B) HplG与底物复合物活性中心结构；C) HplG底物立体构象与电子云分布；D) HplG催化机理模型
羟脯氨酸作为许多结构蛋白的组成成分以及维持细胞渗透势的化合物，在自然界中的含量非常丰富。羟脯氨酸含有两个手性中心，根据HplD催化反应的手性特异性，张雁团队提出自然界还有多个未知GREs，分别催化不同手性羟脯氨酸的脱水或开环反应，充分强调GREs催化化学反应的多样性，及其在微生物多样性中的作用。
该论文的第一作者为天津大学药学院硕士研究生段咏旭，共同第一作者为新加坡科技研究局的Yifeng Wei博士。天津大学尉迟之光教授和美国伊利诺伊大学香槟分校(UIUC) Huimin Zhao 教授为共同通讯作者。本研究得到了“国家重点研发计划项目(2019YFA0905700)”的支持。
DOI: 10.1021/jacs.2c01673
-tianda1895-
内容来源 / 天津大学药物科学与技术学院公众号
编辑 / 董玥欣
底图设计 / 银晨晓
审核 / 王鑫 李晋馥 董玥欣
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