一周速报丨lncRNA最新研究进展
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今天小编给大家带来的是有关lncRNA的一些最新研究进展，请各位老师往下看！
Enhancer-associated long non-coding RNA LEENE regulates endothelial nitric oxide synthase and endothelial function
Nature Communications
2018-1-18 IF：12.124
内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是内皮内稳态的标志，eNOS的最优表达对血管功能至关重要。在各种刺激的动态调节下，eNOS表达受转录、转录后和翻译后水平的调节。然而，eNOS的表观遗传调控，特别是通过长非编码RNAs和染色质重塑，仍有待探索。本研究鉴定了可增强eNOS表达的增强子相关lncRNA LEENE。结合RNA-seq和染色质构象捕获方法，说明LEENE与eNOS共调节，并且它的增强子位于内皮细胞（ECs）eNOS启动子附近。LEENE功能获得和缺失差异性调节eNOS表达和EC功能。机制上，LEENE促进了RNA Pol II在eNOS启动子上的募集，以增强eNOS新生RNA转录。本研究揭示了eNOS调控的一个新层面，并为血管内皮功能的心血管调控提供了新的见解。
Fig1. Schematic illustration of LEENE–eNOS regulatory mechanism.
原文：Miao Y, Ajami N E, Huang T S, et al. Enhancer-associated long non-coding RNA LEENE regulates endothelial nitric oxide synthase and endothelial function[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 292.
The lncRNA GATA6-AS epigenetically regulates endothelial gene expression via interaction with LOXL2
Nature Communications
2018-1-16 IF：12.124
内皮细胞受损或过度生长会导致多种疾病。然而，在这些过程中，调控长非编码RNAs的功能参与并没有很好的确定。本研究证明了GATA6的长非编码反义转录本(GATA6-AS)与表观遗传调控因子LOXL2相互作用，通过组蛋白甲基化的改变来调节内皮基因表达。使用RNA深度测序，研究者发现缺氧情况下，GATA6-AS在内皮细胞中上调。沉默GATA6-AS可减少体外TGF-β2诱导的内皮-间质转化，以及促进小鼠血管的形成。研究者确定了LOXL2作为一个GATA6-AS相关蛋白，并揭示一组由LOXL2和GATA6-AS沉默反向调节的血管生成相关基因。GATA6-AS的沉默降低了periostin和cyclooxygenase-2的H3K4me3甲基化，本研究结果表明GATA6-AS作为核LOXL2功能的负调节因子。
Fig2. Schematic model of GATA6-AS-regulated LOXL2 function.
原文：Neumann P, Jaé N, Knau A, et al. The lncRNA GATA6-AS epigenetically regulates endothelial gene expression via interaction with LOXL2[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 237.
CRTC1-MAML2 fusion-induced lncRNA LINC00473 expression maintains the growth and survival of human mucoepidermoid carcinoma cells
Oncogene
2018-1-22 IF：7.519
粘液表皮样癌（MEC）出现在许多腺体组织中，并导致最常见的恶性唾液腺癌。MEC与一个独特的t(11;19)易位相关，而产生的CRTC1-MAML2融合是MEC启动和维持的主要致瘤驱动因素。然而，CRTC1-MAML2致癌功能的分子基础仍然不清楚。通过基因表达谱分析，研究者发现长非编码RNA LINC00473在CRTC1-MAML2缺失的人类MEC细胞中是最下调的靶标。LncRNAs属于一类新的非编码RNA，其在肿瘤发生和进展中起着重要的作用，但对其特征仍然知之甚少。在本研究中，作者研究了LINC00473在人类MEC中介导CRTC1-MAML2致癌活性的作用。发现LINC00473转录在人CRTC1-MAML2阳性MEC细胞系和原发性MEC肿瘤中被显著诱导，与CRTC1-MAML2 RNA水平密切相关。LINC00473的诱导依赖于CRTC1-MAML2激活CREB介导的转录。LINC00473的缺失显著降低了体外人MEC细胞的增殖和存活，并阻断了人类MEC异种移植模型的体内肿瘤生长。RNA原位杂交分析表明，在人的MEC细胞中，LINC00473主要是核定位模式。此外，基因表达分析显示，LINC00473的缺失导致对癌细胞生长和存活至关重要的基因差异表达。LINC00473可能调控基因表达的部分原因是它能够结合一个cAMP信号通路组件NONO，增强CRTC1-MAML2的能力（激活CREB介导的转录）。研究结果表明，LINC00473是下游靶点，是CRTC1-MAML2肿瘤蛋白的重要介质。因此，LINC00473可作为人类CRTC1-MAML2阳性MECs的一个有前景的生物标志物和治疗靶点。
Fig3. A model for the molecular basis of LINC00473 induction by CRTC1-MAML2 and function in fusion-positive MEC cells.
原文：Chen Z R, Lin S B, Li J L, et al. CRTC1-MAML2 fusion-induced lncRNA LINC00473 expression maintains the growth and survival of human mucoepidermoid carcinoma cells[J]. Oncogene, 2018.
HOXD-AS1/miR-130a sponge regulates glioma development by targeting E2F8
International Journal of Cancer
2018-1-17 IF：6.513
胶质瘤的发展是一个极其复杂的过程，许多基因都将发生变化。HOXD反义生长相关长非编码RNA HOXD-AS1是一个重要的lncRNA，其膀胱癌、卵巢癌和神经母细胞瘤中可调节转移相关基因的表达。本研究阐明了lncRNA HOXD-AS1在人神经胶质瘤细胞中的作用及可能的分子机制。结果表明，HOXD-AS1表达在胶质瘤组织和胶质瘤细胞系中均上调。HOXD-AS1过表达促进了细胞迁移和体外侵袭，而敲降HOXD-AS1的表达则抑制了这些细胞过程。机制研究进一步揭示HOXD-AS1可以与转录因子E2F8竞争性结合miR-130a，从而影响E2F8的表达。此外，可观察到HOXD-AS1和miR-130a之间有相互抑制作用，并且miR-130a介导了HOXD-AS1敲降的肿瘤抑制效应。综上所述，这些结果为HOXD-AS1在胶质瘤细胞中的作用提供了全面的分析，为理解竞争内源性RNA (ceRNA)机制在人类胶质瘤中的关键作用提供了重要的线索。
Fig4. In glioma, HOXD-AS1 competes with E2F8 to bind miR-130a and further regulates metastasis-related gene expression. Thus, HOXD-AS1 could affect glioma cell migration and invasion in vitro and participate in glioma progression.
原文：Chen Y, Zhao F, Cui D, et al. HOXD‐AS1/miR‐130a sponge regulates glioma development by targeting E2F8[J]. International Journal of Cancer, 2018.
Long non-coding RNA LINC01619 regulates miR-27a/FOXO1 and endoplasmic reticulum stress-mediated podocyte injury in diabetic nephropathy
Antioxid Redox Signal
2018-1-15 IF：6.337
目的：长非编码RNAs（lncRNAs）活性的改变与microRNAs的调控有关。MicroRNA-27a (miR-27a)上调可在糖尿病肾病（DN）中诱导内质网应激（ER应激）和足细胞损伤。本研究的目的是研究miR-27a与长基因间非编码RNA 1619（LINC01619）以及靶基因的相互调控网络。
结果：LINC01619在人类DN肾活检组织中下调，并导致蛋白尿和肾功能下降。LINC01619在足细胞细胞质中表达，参与ER应激信号通路。LINC01619通过充当miR-27a的“海绵”来发挥生物学功能，其可以消极地靶向叉头框蛋白O1（FOXO1）和激活ER应激。在糖尿病大鼠和高糖培养的足细胞中，LINC01619引起氧化应激和足细胞损伤，表现出细胞凋亡增加、弥散性足细胞足突消失和肾功能下降。
结论：本研究表明了LINC01619在DN中作为竞争内源性RNA（ceRNA）的功能，并可调节miR-27a/FOXO1介导的ER应激和足细胞损伤。
Fig5. Hypothesis model of LINC01619 acting as a ceRNA to regulate ER stress-induced podocyte damage in DN via the miR-27a/FOXO1 axis.
原文：Bai X, Geng J, Li X, et al. Long non-coding RNA LINC01619 regulates miR-27a/FOXO1 and endoplasmic reticulum stress-mediated podocyte injury in diabetic nephropathy[J]. Antioxidants and Redox Signaling, 2018 (ja).
STAT3-induced lncRNA HAGLROS overexpression contributes to the malignant progression of gastric cancer cells via mTOR signal-mediated inhibition of autophagy
Molecular cancer
2018-1-12 IF：6.204
背景：长非编码RNAs（lncRNAs）是参与人类癌症发展（包括胃癌GC）的一类重要的功能调控因子。研究异常表达的lncRNAs可能会为我们提供关于胃癌发生和发展的新见解，因为异常表达的lncRNAs可作为癌基因或肿瘤抑制因子。本研究旨在探讨lncRNA HAGLROS在GC中的表达模式及其在肿瘤进展中的临床意义及生物学作用。
结果：通过公开的lncRNAs表达谱和整合分析筛选出HAGLROS，其表达显著增加并且与GC患者的预后相关。外源性下调HAGLROS表达显著抑制细胞增殖、侵袭和迁移。机制研究显示HAGLROS是转录因子STAT3的直接靶点。此外，HAGLROS的敲降减少了mTOR的表达，增加了自噬相关基因ATG9A和ATG9B的表达。进一步的研究显示，HAGLROS通过两种方式调节mTOR信号。一方面，HAGLROS竞争性充当miR-100-5p海绵，从而通过拮抗miR-100-5p介导的mTOR mRNA抑制来提高mTOR的表达。另一方面，HAGLROS与mTORC1组件相互作用从而激活mTORC1信号通路，这是自噬的一个重要的负信号。本文中，通过HAGLROS激活mTORC1信号通路可以抑制自噬，从而促进了GC细胞的过度增殖并维持了恶性表型。
结论：目前的研究表明，HAGLROS过表达有助于GC的发展和不良预后，并将成为GC治疗的靶点，并进一步发展为潜在的预后生物标志物。
Fig6. Summary of the molecular mechanisms of HAGLROS in gastric cancer cells.
原文：Chen J F, Wu P, Xia R, et al. STAT3-induced lncRNA HAGLROS overexpression contributes to the malignant progression of gastric cancer cells via mTOR signal-mediated inhibition of autophagy[J]. Molecular cancer, 2018, 17(1): 6.
FEZF1-AS1/miR-107/ZNF312B axis facilitates progression and Warburg effect in pancreatic ductal adenocarcinoma
Cell Death & Disease
2018-1-18 IF：5.965
长非编码RNAs（lncRNAs）在病理过程中起着关键作用。然而，关于lncRNAs在胰腺导管腺癌(PDAC)中的潜在功能和机制的信息却很少。研究发现一个新的lncRNA FEZF1-AS1和其sense-cognate基因ZNF312B在人类PDAC组织和细胞系中高度表达，其与疾病进展有关，并可预测PDAC患者的临床预后。生物信息学分析、荧光素酶和RNA免疫沉淀分析表明，FEZF1-AS1可通过竞争miR-107作为一种内源性海绵，从而调节ZNF312B的抑制。FEZF1-AS1或ZNF312B下调可显著抑制体外PDAC细胞的增殖、菌落形成、迁移和侵袭。而miR-107抑制剂则消除了FEZF1-AS1或ZNF312B下调在降低PDAC细胞致癌能力方面的作用。此外，FEZF1-AS1/miR-107/ZNF312B轴诱导促进PDAC细胞的增殖似乎是通过调控凋亡和G1-S检查点来介导。此外，在小鼠异种移植模型中下调FEZF1-AS1抑制肿瘤生长。特别地，本研究结果突出了FEZF1-AS1/miR-107/ZNF312B轴对PDAC细胞的Warburg效应维持的作用。综上所述，研究结果表明FEZF1-AS1/miR-107/ZNF312B轴调控网络可能为PDAC提供一种潜在的新的治疗策略。
Fig7. Knockdown of FEZF1-AS1 inhibits tumor growth in mouse xenograft models.
原文：Ye H, Zhou Q, Zheng S, et al. FEZF1-AS1/miR-107/ZNF312B axis facilitates progression and Warburg effect in pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Cell Death & Disease, 2018, 9(2): 34.
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