国产新冠药迟到了吗？
The following article is from 原点Original Author 李楚悦
浦东医院发热门诊医生为患者讲解用药注意事项。（受访者供图）
2月下旬，一辆物流配送车驶入浦东新区浦兴社区卫生服务中心。随后，5瓶国产新冠药“民得维”被码放到发热药品货柜中。柜子的同一层，还摆放着辉瑞的帕罗韦德、默沙东的莫诺拉韦和国产的阿兹夫定。
但现在，社区医院已很久没有来就诊的新冠感染者了。
2023年1月28日，经国家药监局应急审评审批，“民得维”（VV116）附条件获批上市。与其同时附条件获批的还有另一款国产口服新冠药“先诺欣”（SIMO417）。“民得维”与“先诺欣”的药物研发源头，都在中国科学院上海药物研究所（以下简称“药物所”）。
对于应对突发传染病疫情来说，快，意味着一切。从实验室开发到临床试验，直至药物获批上市，几乎每一个环节都在争分夺秒。尽管如此，新药仍没赶在2022年底国内疫情波峰到来前面世。有科研人员觉得遗憾，“还是晚了些”。
但从另一个层面看，国产新冠药的到来为时未晚。
创新药的诞生从来不是突发奇想后的横空出世，新药研发正是循着前人的足迹解开未知、找到出路。
就像药物所所长李佳说的那样，“千百年来，人类与病毒的斗争是一个漫长的过程，绝不可能一劳永逸。我们需要建立储备、形成一触即发的机制和全国层面的策略，才能真正保护好人民的健康。”
匹夫有责
今年1月28日，“民得维”上市，每盒定价795元。目前，这款新药已被临时性纳入医保，经过医保报销后，如果按照患者个人自付10%计算，自费部分只需不到100元。
此刻，距离这款新药的研究起点，已为时三年。
2020年初，武汉暴发新冠病毒疫情。药物所的科研工作者们敏锐地意识到，必须放弃春节假期，重返实验室。
1月27日，大年初三。药物所的药物化学研究实验室里灯火通明。
药物所研究员沈敬山仍记得当时萦绕在许多人心头的那股紧迫力量，“你是做药的，结果需要药了，你没有药拿得出来。”
强烈的使命感驱使着团队里的每一个人。“哪怕是最普通的试验员、操作员，在当时都能说出‘匹夫有责’这样平时很少讲的话。”沈敬山说。
沈敬山研究员在实验室（摄影：蔡辉）
药物所上上下下迅速投入到新药研发的工作中。
“当时我们几个就是在这儿忙着称量样品。”沈敬山团队成员谢元超博士指着实验室里的操作台说。
称量是为了给中国科学院武汉病毒研究所（以下简称“武汉病毒所”）寄送样品，从现有储备中寻找可能对新冠病毒有效的种类。突如其来的疫情使全国物流迟滞，实验室需要的物料进不来，需要测试的样品送不出去，大家只能想各种办法克服。
在当时设计的诸多方案里，包括各种从原有储备药物中筛选、仿制，以及新药的研发。到底哪一个有效，需要经过试验证实。
“我们之前做过针对乙肝病毒、丙肝病毒、呼吸道合胞病毒的药物方面的研究，这些研究基础对抗新冠病毒药物的发现有很大帮助。”谢元超说，他一直从事抗病毒药物的研究工作，主要研究方向是核苷类药物，这正是新药“民得维”所属的类别。
在很长一段时间里，大家更为熟知的是“民得维”在试验阶段的代号——VV116。
锁定VV116
VV116并非凭空诞生。
疫情暴发后，药物所马上开展了两个抗新冠病毒药物关键靶标的药物研发攻关，这两个靶标对病毒的复制起到极其重要的作用。
为新药研发带来灵感的还有一款叫瑞得西韦的老药。“当时我们有一个合作方也是做核苷类药物的，他们那边正好有瑞德西韦核苷的储备，很快就送来了5克样品。”谢元超记得。
正是这5克宝贵的样品使研究得以迅速推进。样品被送往武汉病毒所后，很快得到了一个让研究团队信心倍增的实验结果——瑞德西韦核苷具有显著的体外抗新冠病毒活性。
瑞德西韦最初是一种针对丙肝病毒的核苷类化合物，而新冠病毒主要攻击的是肺，如果仍然采用瑞德西韦的这项技术，药物很可能无法到达肺部，所以需要进一步对其进行改造。
经过初步筛选，2020年4月20日，研究团队递交了专利申请。这意味着候选化合物就在这个范围之中。但即便有这样的范围，从中挑选出一个作为候选化合物也并非易事。
这是个逐渐缩小范围的过程。科研人员需要从众多化合物里，通过预判、试验，找到针对抗新冠病毒效果好的那一个。每筛选出一个候选化合物，还需要进一步送去进行动物实验……
“大多数时候，做药物研发面对的都是失败，会得到许多惨痛的教训，教训多了就是经验，就能从中掌握一些规律。”沈敬山说。
起初，谢元超所在的小组只有3个人在做这部分工作，压力巨大。组里有人生病了，回去休息了半天又主动跑回实验室。
“简单地说，3个人完成了30个人的事情。”沈敬山感慨。
最终，通过持续不懈的努力，外加一些运气眷顾，药物所在8月确定了候选化合物——VV116。
那时，团队忙着寻找办法使新药制成片剂，方便口服。“如果制成口服药，患者能在家自行服药，就能有效缓解医院的压力。”沈敬山解释道。
沈敬山的办公室正对着实验室。谢元超记得有天早上，沈敬山反复催问有没有试过某一种化合物，“快到中午时又问了一次，第二遍催的时候有些着急了。”团队赶紧做了试验，随着试剂滴入，几秒钟后，谢元超第一次看到了白色粉末状的VV116。
团队又紧接着进行了临床前研究，以确证候选化合物的抗病毒药效、药代性质及安全性等。通常情况下，一款新药的临床前研究需要花费至少1年时间。在各方努力下，VV116项目只用了3个多月，就完成了可以支持开展I期临床的临床前研究。
抗疫药物研发团队沈敬山课题组部分成员讨论工作（摄影：蔡辉）
追赶波峰
时间进入2021年，国内疫情得到有效控制，新发感染病例很少。此时，候选新药即将进入临床试验阶段。
有人开始怀疑试验继续推进的意义。如果新冠病毒像此前的SARS、MERS一样，很快消失，那么继续投入如此巨大的成本进行研发，从市场的角度来说回报将非常有限。
但许多难题突破的意义并非只在眼前。
“我们拥有自主可控的抗新冠病毒药物，还是非常重要的。像这样规模的大流行疾病，如果药物掌握在别人手里，总是处于被动状态。”沈敬山团队成员之一王震博士认为。
抗新冠病毒药物研发项目并未停止。2021年11月15日，VV116在徐汇区中心医院开始首例健康受试者给药，2个月零7天就完成了I期临床试验。
I期临床试验主要测试的是药物的安全性，而验证疗效则需通过后续试验。但在当时，首先要面对的问题是，如何找到足够数量的患者入组。
“2022年1月28日，我们就启动了II/III期临床试验，但之后一个多月都没有患者入组。”王震记得。
研发团队把目光转向了国外。此前，新疆理化所和药物所作为依托单位联合申报的中国—乌兹别克斯坦新药“一带一路”联合实验室获得国家科技部审批通过。正是在联合实验室和新疆理化所牵头的中国科学院中亚药物研发中心的努力下，VV116获得了在乌兹别克斯坦临床试验的机会。
“当时乌兹别克斯坦正处于奥密克戎疫情暴发的后期，我们不敢停顿一刻。”王震说。
在第一批药品和物资抵达后，王震和君实生物的几位临床试验人员在2022年3月4日踏上了飞往乌兹别克斯坦的航班。
“在我们抵达乌兹别克斯坦之前，当地已经开展过一项关于VV116的试验了，那里的医生对它也很熟悉。”王震说。基于那项试验的积极结果，2021年12月VV116在乌兹别克斯坦获批上市。
但由于不同国家法规要求的差异，VV116想要在中国上市，需重新开展另外一项试验。
困难重重。首先是语言不通，所有沟通都需要借助翻译。其次，两国临床试验相关法规的差异也带来挑战。
“还有一个问题是，当地很多人感染后不会及时主动就医，多数患者到医院看病时已经感染一周以上了，错过了该药的最佳用药期。”王震说。
和王震一同前往乌兹别克斯坦的君实生物临床项目总监潘娅丽记得，尽管乌兹别克斯坦当地设有定点医院，但真正去就医的患者有限。
新冠的暴发周期和患者病程极快，想要开展临床试验，最好得赶在波峰，但波峰何时到来是难以预测的。
“有时候我们会感慨，抗新冠病毒药物的临床试验是靠‘天’吃饭。”潘娅丽说。在过去三年里，她和团队曾在菲律宾、印度、东欧、中国香港乃至境内大小城市尝试追赶过不同毒株暴发的波峰。
在不同国家和地区开展抗新冠病毒药品的研究，必须遵循当地各不相同的标准。比如，每个国家对轻中度的定义、标准疗法、就医方式并不一致，研究团队则必须将这类标准进行拉平处理才能完成有效研究。
更大的变数来自新冠病毒本身。病毒的每一次变异都可能使致病性和传播力发生变化，这意味着临床试验的条件与终点设置需要进行相应的调整甚至是推翻重做。
仅仅是VV116这一款药物，研究代号从001一直到015，这代表曾计划开展的临床试验数量就多达15个。
关键试验
VV116在中国附条件获批上市的依据是015试验。这项关键注册研究启动于2022年10月，是针对轻中度成人新冠患者的随机双盲、安慰剂对照的多中心临床试验。
上海市公共卫生临床中心（以下简称“公卫中心”）是开展015试验的研究中心之一。党委书记范小红自己就是呼吸科的主任医师，在治疗新冠领域积累了大量临床经验，也是015试验的主要研究者。
范小红在临床救治过程中发现，当时已经上市的药物并不适合某些有严重基础疾病、需要合并用药的病人，而这些病人恰恰是最容易转为重症的人群，更需要尽早接受抗病毒药物治疗。
VV116的适用患者比较广泛，没有明显的禁忌症。尤其是对于有基础疾病的患者来说，它不易与其他药物相互作用，在安全性上具有明显优势。此外，VV116对于新冠病毒的原始毒株和包括奥密克戎在内的已知变异株都具有显著的抑制活性作用。
015试验开展之前，公卫中心同期正在开展多个抗病毒药物的研究。从11月4日开始，公卫中心停止了所有其他药物的临床研究，只做015试验。
公卫中心还专门抽调了有临床研究经验的医生，专门对015试验进行巡查。中西医结合科的医生吕莹就是其中的一位医生。
“2022年4月，我参与过VV116的另一项与Paxlovid的‘头对头’研究，所以对这个药物很熟悉，是‘老朋友’了。”吕莹说，但这一次，对于015试验来说，最主要的难点在于时间紧，需要在短期内入组大量患者。
吕莹第一次进入病区时，入组的患者例数只有个位数。
作为抗新冠病毒的药物，试验阶段的窗口期极其短暂。根据试验方案要求，患者第一天出现发热，最晚在第三天就要完成所有的检查并完成随机，而现实情况常常是大部分患者在入院前就已经出现症状，这意味着留给医院沟通入组的时间非常有限。
“那段时间，我们的团队就像一个个咬合紧密的齿轮在高速运转，保证输送带上的药物能够快速到达每一位受试者的手里。”吕莹说。
在这个过程中，获得病人的信任至关重要。
去年12月7日，国家发布了新的防控政策。防控要求的变化给住院患者的情绪带来波动，说服患者入组的困难剧增。
“有些患者对治疗产生了抵触情绪，有时候刚签好知情同意书，人刚走到隔壁房间，马上跑过来说不参加了。还有患者已经接近出院标准了，拒绝吃最后一顿药，坚持要求退出。”吕莹觉得沮丧，也不断自我反思，尝试从其他角度来宣传参加临床试验的意义。
最终，在不到两个月的时间里，针对015试验，公卫中心有效入组了388例患者，以惊人的速度高效完成了这项关键试验，为VV116的附条件上市提供了有力支撑。
为未来准备
根据中国疾病预防控制中心2023年2月以来发布的《全国新型冠状病毒感染疫情情况》，新冠感染者虽然已大幅减少，但是新冠病毒仍然存在。
国产抗新冠病毒药物附条件获批上市，为国内的新冠病毒感染者提供了更多治疗方案，也为应对未来情况积累了宝贵的经验与储备。
“三年能有两个药物同时上市，得益于中科院、科技部、工信部等国家各个部门对这件事的支持。新冠疫情来势汹汹，国内多部委联席的疫情防控机制以及上海市政府各部门联合组建的协调沟通网络使得我们的新药研发速度大幅加快。”李佳说。
新药上市申请流程通常要经历8个月到10个月。抗新冠病毒药作为应急药物，审批获得了相关部门全力支持，VV116从上市受理到获批仅用了11天。
新冠病毒疫情不仅仅是一种疾病的流行，更是一个突发公共卫生事件。这种特殊性决定了新冠病毒药物研发，要对抗的远不止病毒本身，还有时间的急迫、毒株的变异，以及因此不断变化的防疫规则。
回顾这三年来的种种经历，沈敬山很难感到轻松。“我们不能总是被动地应对突发新发传染病，也不能单靠‘排除万难、不怕牺牲’的精神，还要具有前瞻性的布局，做好技术储备、人才储备、产品储备。药物所作为国家层面的研究队伍，应该有担当，成为召之即来、来之能战、战之能胜的战略性科技力量。”
在药物研发领域里有一个专业术语叫“构效关系研究”，旨在搞清楚一个化合物为什么有效、为什么无效。同时收集这些宝贵的信息，形成储备库，当下一个病毒出现时，通过生物学方法就能够初步预判哪些化合物可能会产生抗病毒作用，从而有效加快新药研发进程。
“美国的埃默里大学长期在做抗病毒药物研发工作，莫诺匹韦这款老药就是他们之前的成果，所以在新冠暴发后很快就进入了临床试验阶段。辉瑞的研发人员是在之前积累的活性化合物和构效关系的基础上发现的奈玛特韦。经过这三年，我们也逐渐有了一些储备。如果再次发生类似的疫情，就有可能更快地确定候选化合物，从而更快地进入到临床试验阶段。”谢元超解释。
这样的前瞻性布局也是应对下一个新发突发传染病的重要策略。
“新冠病毒是人类感染的第七个冠状病毒了，将来可能还会出现第八个、第九个……在此之前，我们绝不能等着，而应该持续地进行攻关。”李佳说，“我们希望能在这个方向上以这两款新冠药物为起点，通过这次新冠疫情下的历练，能够形成一种防治重大新发突发传染病的新药研发能力，形成一个一触即发的应急管理体系和机制，从而能够在更短的时间里拿出药。我们也希望能够陆续丰富抗新冠病毒感染的药物体系，同时从中找到一些对于冠状病毒甚至更多类病毒有广泛作用的广谱抗病毒药物，这是我们未来的计划。”