获诺贝尔奖的生物钟研究有啥用？军事、体育等都需要
每个人体内都有一个很酷的时钟——生物钟，它由基因和蛋白质打造的，是生物进化的礼物。它掌控着我们每天生活的节奏：什么时候安然入睡，什么时候精神饱满地醒来。
2017年的诺贝尔生理医学奖在10月2日下午授予生物钟（昼夜节律）研究领域的三位美国科学家杰弗理•霍尔、迈克尔•罗斯巴什、迈克尔•杨。
他们发现了世界上第一个生物钟基因。受到他们的鼓舞和启发，更多人投身其中，井喷一样，大量的生物钟基因被发现。
10月2日，长期致力于生物钟研究的苏州大学剑桥-苏大基因组资源中心主任、苏州大学特聘教授徐璎告诉澎湃新闻，生物钟最初是由好奇驱动的研究，随着生物钟基因的发现，人们进而发现这个系统还与众多疾病相关，更重要的是这个系统可以被用来调控很多的生理和行为过程，因此，生物钟研究在每个阶段都在刷新领域的记录。
她说，“人体生物钟分为主时钟与周围时钟，授时中心在人类大脑。现在人们对这两类时钟的构造比较清楚了，但两类时钟是如何交流和同步的；以及，如果我们想调这些时钟，该怎么做，这些问题还没有解决。”
徐璎表示，如何快速有效地调控生物钟，目前已成为军事部门、球队老板、甚至全球金融、政治关注的话题之一，因为他们迫切需要在任何他们需要的时候保持最强大脑，最强体力。
徐璎实验室研究发现，PER2基因突变导致睡眠相位前移，而PER1突变导致摄食相位前移。
生物钟研究的商业和军事需求
徐璎告诉澎湃新闻，生物钟研究获诺奖的呼声从来没有断过。原因之一是生物钟的广泛性。
地球上几乎所有物种（线虫、果蝇、斑马鱼、灵长类动物、人等）的所有的生理活动和行为、都受到生物钟的调控。
从基因层面，在各种组织高达10%-43%的基因是受生物钟控制，但该领域是一个相对小众，它的重要性不是能够用像“生与死”来形容从而得到重视的学科。借诺贝尔奖之手，该领域再次被点亮。
徐璎说，生物钟是让人们能够适应日出而作，日落而息的昼夜生活环境。然而现代社会，光污染随处可见，由此，与生物钟有关的很多疾病正在增加。研究发现，重度抑郁症自杀患者脑内的生物钟基因明显表达异于常人，轮替班工种肿瘤的风险与组织器官内的生物钟紊乱有关。人类的死亡时间的分布，重大事故出现频率，心脏病突发、哮喘发作和关节炎疼痛的时间等都呈现了24小时的节律，包括目前人们关注的肠道菌群也受到生物钟的调控，当然这些过程很多都是相互作用的。
从美国东部到美国西部，因为跨越多个时区，时差可能会对NBA（美国男子职业篮球联赛）篮球运动员的竞技水平带来明显的负面影响。而球队经理们很乐意找到快速应对滞后生物钟的方法，这是生物钟药物的商业市场之一。
此外，什么方法可以让士兵快速地调整生物钟，适应战地环境，缩短睡眠时间，甚至一直保持清醒，打造超级战士，世界各国的军方也都非常感兴趣。如美国国防部先进研究局（DARPA)专攻“恢复与维持战斗人员效能”。
徐璎还提到宇航员。宇航员到地球以外的星际空间去，也需要调整自己的生物钟，因为宇宙中可能没有一个星球拥有地球这样正好24小时的昼夜节律，而生活在地球上的生物是由于地球24小时昼夜自转而演化出来的系统，所以我们想去星空世界，还需要克服我们内置的生物钟。
据澎湃新闻此前报道，华中科技大学教授张珞颖表示，有研究发现，农药在不同的时段使用，杀虫效果不同。因为昆虫的抵抗力受生物钟的影响。
这些都是生物钟研究成果的潜在应用。
花钟瓷盘由日本生物钟研究早年先驱者KEN_ICHI HOMA制作，作为礼物送给徐璎。
药物、饮食均可以影响生物钟
但与药物相比，徐璎更倾向于选择相对soft（柔和）的方法，比如光照、饮食、运动等手段来调节生物钟。
她说，在目的地合适的时间晒晒太阳，在合适时间适当运动，是一个好的方法。但她更强调在合适时间的饮食，及吃什么都会帮助你迅速调整时差，这里特别强调了合适时间，需要依据个体生物钟的时间来调整，这是一个真正体现个体化治疗，精准医疗的领域。
此外，国际多个团队的研究表明，含有大量脂肪的高脂饮食会减小生物钟的振幅，而限制热量摄入的限制性饮食，可以增大生物钟的振幅。
徐璎说，日本很多大的食品企业都在与生物钟科学家合作研究营养成分对生物钟的影响，很多美国药企也都在关注时间治疗学。
徐璎解释说，振幅是最高点和最低点的差值，当这一数值增大，它像是外界告诉生物钟的一个非常清晰的强信号，内外同步一下吧！让人体和细胞快速地被调动起来，削减内外时差。
而高脂饮食却把内外交流的这一信号缩小了，像是蒙上了生物钟的耳朵，得过且过。
倒时差就是因为人体内的生物钟与外在时间不同步了。身体已经到了国外，体内的生物钟却还停留在北京时间。这也再次证明了人体生物钟的独立和自由，它是人体内在的一个钟表，即使没有外界信息也能够自主运转。
但更重要的是，它可以被调节，它能够感受到外界光线、温度、饮食等的变化，这些信息能够导引机体内置生物钟，从而改变其基因的表达。
即使不刻意地干预，身体内的生物钟也会慢慢地赶上目的地的昼夜节奏，但调整得比较慢，调整的过程相对漫长。
同时，当季节发生变化的时候，环境日长日短变化的时候， 生物钟也能够感受温度与光线的变化，从而帮助大家适应季节性变化。
徐璎说，生物钟像一个钟摆一样左右摇摆，有周期、振幅和相位等三个参数。其数学曲线非常像余弦曲线：几点睡觉，几点清醒相当于相位，生物钟这把尺子有多长，相当于周期，清醒多久相当于振幅。
她认为，生物钟研究可能是生命科学领域最早被数学化的领域之一，以进行深入地理论研究。
人体生物钟大约25小时左右
徐璎表示，早年的生物钟研究者，很多人将自己作为受试者，长期生活在洞穴或是废弃的煤矿等完全黑暗、隔绝的环境里研究人体生物钟，他们发现人体生物钟是大约25小时左右，也发现有些人达到33小时，而实验最常用的C57BL6小鼠的生物钟是23.7小时左右。
几乎所有生物的生物钟都不是正确的24小时，人们受环境昼夜节律的影响，自动匹配到24小时，所以我们每天都需要重新设定一下这个钟。这个机制保障了生物钟的调控功能。
在徐璎的描述里，人类的生物钟像是一把长度约为25小时的尺子，倒时差就是拨动这把尺子，让它在各个时区里向滑动，改变清醒的时间等，但尺子的长度不变。
在研究中，除了25小时长的尺子，人们还发现了23小时长和20小时长的各种尺子。
徐璎在美国UCSF的FU&Ptacek实验室的时候，接触了一个特别病例。该女性患者所在家族的成员，比一般人早睡早起大约三-四个小时。她看了很多医生，在很长一段时间里，大多数医生们都认为这是一类精神错乱的疾病，但相应的治疗没有效果。
直到一位接诊的医生CR. Jones发现，这应该不是精神疾病，并且注意到了这个患者的家族史，然后联系了当时研究遗传性疾病很强的FU&Ptacek实验室。
FU&Ptacek是人类遗传学的先驱者，一直从事在人类生物钟行为异常与基因的关系，他们发现了Dec2基因对睡眠长短的影响，发现了PER3基因对季节性情感的影响。后者也是华中科技大学张珞颖教授此前在他们实验室完成的研究工作。
CR. Jones医生记录了这位老太太的行为与体温周期，发现她的行为与体温周期明显短于25小时，大约为23小时，因此定义了这类疾病为睡眠相位异常，该家族成员所患的是早起早睡综合征。FU&Ptacek实验室的研究人员Toh因此克隆到了相关基因，而这个基因正好就是三个Nobel奖在果蝇里发现的PER基因。
这是第一次将生物钟与人类疾病联系了起来，在果蝇中只有一个PER基因，而在人里有三个PER(Per1， Per2， Per3)。
徐璎取了这位老太太的深层组织进行培养，她发现，与徐璎的和实验室的其他志愿者的同类组织相比，这位老太太的PER2蛋白不能够像常人一样在夜间累积，该患者的PER2基因和蛋白都发生了变异。
当她把这个突变基因引进到小鼠，小鼠的生物钟周期缩短到20小时，并且在正常日照的24小时昼夜交替情况下，它存在早睡早起现象。但是当把该实验小鼠置于“10小时光照+10小时黑暗”的20小时昼夜周期中时，它的早起早睡的现象消失了。
此后，徐璎实验室还发现，PER1的突变能够导致小鼠摄食行为提前，所以生物钟对行为的影响确实很大。
说到这里，徐璎表示，她特别想感谢当时的一位志愿者、Ptacek的弟弟。她印象非常深的是，他们没有注意到Ptacek的弟弟有凝血障碍，他捐献皮下组织后曾出血不止。
CR.Jones医生对患者的观察非常仔细，在他评分得到的另一个家系里，徐璎等人发现了与PER对应功能的突变基因CK1δ。
携带该基因突变位点的家族成员不仅有早起早睡症状，一些家族成员患有哮喘和偏头痛，一个女性家族成员的生理周期只有19天，而一般人是28天左右。
这样看来，25小时长的尺子在日常生活中可以匹配到24小时，但23.1小时的尺子，在自动匹配时，也就是内在时钟（生物钟）与外部时间同步时，好像遇到了问题。徐璎说这个周期可能容忍2小时左右的差异。该如何解决他们的困扰，比如拉伸这把尺子？科学家尚未找到解决方案。
据徐璎介绍，2017年的诺奖生理医学奖获得者之一的迈克尔•杨等人今年发表在《细胞》（Cell）上的最新的研究论文称，他们在美国发现了一些晚睡晚起的家系，并发现了导致其晚睡晚起的基因Cry1。该家族的成员凌晨两三点才能入睡，一直要睡到午后才能醒来。但是这些家族成员的生物钟周期有多长，目前还不清楚。
徐璎表示，这种晚睡晚起症状也可能也其生物钟周期的长短变化无关，也可能是生物钟的相位变化导致的。要回答这些问题，研究人员需要将这些基因突变引进动物模型，进行进一步的研究，才有揭开谜底。
如何调控生物钟还没有更多办法
徐璎说，学术界共同的努力让越来越多生物钟基因被发现，但如何调控生物钟，人们还没有更多办法。
但怎么调生物钟呢？
徐璎的建议是，从主时钟入手。
徐璎告诉澎湃新闻，人体生物钟被分为主时钟和周围时钟两种。主时钟像是授时中心，告诉周围时钟现在是几点。科学家们研究发现，大脑中名为视交叉上核（SCN）的核团是主时钟，利用电信号、多肽、激素等神经信号和体液，来告诉心肝脾肺肾等器官该处于什么样的状态，并同步化它们，并保证后者在最佳时间状态配合完成它们特有的生理功能。
SCN有两万多个神经元组成，它位于人类大脑的下丘脑区域，它可以分泌多种神经多肽，也可以输出神经电信号，以此来与周围时钟同步。但SCN主时钟的时间源头是光线通过视觉系统传来的电信号。
“如何调控SCN的主时钟，让它与自然环境中的时间同步；SCN的主时钟如何与不同组织器官中的周围时钟同步化；相关信号如何从细胞表面一步步传递到细胞核，还有很多秘密等待被解开，还有很多工作要做，”徐璎说。
徐璎说，生物钟领域的研究最早可以追溯到18世纪。当时人们已经观察到含羞草的相关现象。即使不碰它，即使数天让它处在黑暗中，它也会按照一定的周期开闭叶片。一些植物的开花时间也是，按照时辰，准时开花，人们据此制作了“花钟”。
她表示，中国人很早就关注到“时辰”、“子午流注”、“阴阳中的此消彼长”等概念，观察也很仔细，也有过相关描述。但可惜的是，这些探索仅仅停留在描述阶段，没有寻找生物节律背后的基因或根源，没有用科学的方法，特别是没跟上现代分子生物学技术发展的步伐，导致国内虽然有这些观察，而没有能够发展成学科。
徐璎表示，中国目前有30多个实验室在致力于生物钟领域及相关的研究，研究人员们成立了生物节律分会，隶属于中国细胞生物学会。2013年，国家自然基金委在104期“双清论坛”上以“生物钟研究进展及重要前沿科学问题的探讨”主题开展了充分讨论，布局了中国生物钟研究的重点方向并且形成了战略报告。目前，基金委的重点项目，科技部的项目及航天项目等，都有生物钟研究人员参与其中，她期待中国的“脑计划”能够将中国的生物钟研究带到一个更高的层面。
相关阅读：
中国生物技术网诚邀生物领域科学家在我们的平台上，发表和介绍国内外原创的科研成果。
注：国内为原创研究成果或评论、综述，国际为在线发表一个月内的最新成果或综述，字数500字以上，并请提供至少一张图片。投稿者，请将文章发送至weixin@im.ac.cn。
本公众号由中国科学院微生物研究所信息中心承办
微信公众号：中国生物技术网 回复关键词“热点”可阅读热点专题文章，包括“施一公”、“肠道菌群”、“肿瘤”、“免疫”和“健康”