南蛇藤醇如何使大脑对瘦素敏感，从而抑制饥饿控制肥胖

中国生物技术网 2019-06-30

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2015年时，南蛇藤醇（Celastrol）因强大的抗肥胖功能被广泛报道。该药物提取自南蛇藤的根，它几乎抑制了肥胖小鼠食物摄入量的80%，使其体重减轻45%。Celastrol增加了大脑对瘦素的敏感度，瘦素是一种指示我们已经吃够了的激素。但是直到现在，也没有人知道其背后的机制。最近，由美国波士顿儿童医院的Umut Ozcan领导的一项研究终于揭开了这个谜团。该研究近日已发表在《Nature Medicine》。

几年前，Ozcan的团队通过1000多种化合物的筛选确定了celastrol的效果。后来Ozcan创立了ERX制药公司，将celastrol与其他瘦素敏化剂投入到临床开发，该公司目前正在对celastrol进行第一阶段的临床试验。

这项新研究表明，celastrol通过一条促炎信号通路起作用，它增加一种名为IL1R1受体的数量。研究发现，该受体接收来自细胞因子白细胞介素1的信号，其作用是Celastrol代谢行为的守门人。

该研究通讯作者Ozcan说：“如果敲除了IL1R1受体，Celastrol的瘦素增敏和抗肥胖作用就完全消失。”

缺乏IL1R1受体的小鼠也失去了Celastrol的其他代谢益处，包括抑制胰岛素抵抗的2型糖尿病。

炎症是有益的？

从科学的角度看，这一发现似乎有些令人惊讶，但它与Ozcan之前取得的研究结果是一致的。发表在《Nature Medicine》（2011）和《Cell》 (2017)上的研究表明，炎症和肥胖之间的关系似乎比我们过去认为得更加复杂。炎症刺激，即细胞因子或炎症信号通路的激活，一直被认为会促进肥胖和2型糖尿病的发展。但Ozcan及其团队的研究证明，炎症信号实际上是有益的，对于控制葡萄糖稳态是必要的。事实上，瘦素本身也是一种促炎的细胞因子。

Ozcan说：“基本上，我认为炎症信号级联反应被错误地认为是肥胖和糖尿病研究的替罪羊。相反，我们的研究表明，很可能是促炎症信号通路的功能障碍导致了肥胖和2型糖尿病的发生。问题是机体对细胞因子信号产生了抗药性，而不是细胞因子的作用。”

无论如何，研究人员相信，通过ILR1利用细胞因子信号可以改变我们的新陈代谢并帮助减轻体重。

寻找IL1R1

ILR1是通过逐步式的方法确定的。研究人员首先研究了Celastrol如何改变下丘脑（瘦素释放信号的大脑区域）的基因表达。他们对三种小鼠进行了研究，分别是：瘦的小鼠，因过度喂养而肥胖的小鼠，以及因瘦素受体功能缺失而肥胖的小鼠。

通过分析这三组小鼠下丘脑中的RNA，Ozcan及其同事将目标聚焦在一组基因上，这组基因的上调或下调似乎可以解释Celastrol的作用。最终，他们将研究范围缩小到只在过度饮食的肥胖小鼠体内发生变化的基因，这些小鼠体内仍然存在瘦素受体。此时，IL1R1成为了头号关注对象。

IL1R1的发现为肥胖治疗提供了新的潜在选择。到目前为止，Celastrol在早期试验中取得了令人鼓舞的减肥效果,但是它最终是否能够成功，还有待进一步的研究探索。

Ozcan说：“我们将研究是什么上调了IL1R1。这可能会导致开发用于治疗肥胖和相关疾病的新分子。这将是我们理解饥饿调节的新篇章。”

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