昼夜节律是一种普遍存在的内源性计时系统（生物钟），大约以24小时为一个周期。人体内几乎每个细胞都有自己的生物钟，控制着睡眠/唤醒、代谢、体温和激素分泌等一系列生物过程，对健康发挥着至关重要的作用。已有大量研究发现，熬夜、倒时差等破坏昼夜节律的行为会导致肥胖、2型糖尿病、心脏病以及非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）指一系列肝脏疾病，它以肝脏脂质蓄积为特点，并伴有炎症和胰岛素抵抗。大量被诊断为NAFLD的患者进一步将发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在严重的情况下，NASH还将发展为肝纤维化、肝硬化，甚至是肝细胞癌（HCC），最终导致患者死亡。近几年，肝癌死亡率连年攀升，在2020年全球癌症发病率中排名第六，在癌症死亡人数排行中排名第三。越来越多的证据表明，昼夜节律紊乱的人患肥胖、非酒精性脂肪肝病和肝细胞癌的风险更高。然而，科学家们对其潜在机制，尤其是关于人类疾病中的时钟基因表达仍知之甚少。2022年3月1日，发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上的一项新研究中，来自昆士兰大学领导的国际研究团队发现，昼夜节律紊乱引发了内分泌适应，让男性患病的肝脏经历了一次“变性”（性别转换）。该研究认为，昼夜节律紊乱或通过影响激素水平来保护肝脏。
在包括人类在内的哺乳动物中，昼夜节律受到一组核心时钟基因所驱动，其中转录因子脑和肌肉芳烃受体核转运蛋白样1（BMAL1，也称ARNTL）发挥着至关重要的作用，它也是唯一一个单独敲除便可以导致全身昼夜节律紊乱的基因。在这项新研究中，研究人员研究了人类肥胖和肝脏疾病与BMAL1基因表达之间的相关性，以及扰乱昼夜节律对人类和小鼠模型中肥胖和肝脏疾病的影响。在小鼠研究中，虽然BMAL1调控的时钟基因表达随着肝纤维化的发展而下调，但研究人员发现，Bmal1的缺失可以防止脂肪性肝炎、炎症和纤维化。研究通讯作者、昆士兰大学分子生物科学研究所（IMB）首席研究员Frederic Gachon说：“当给那些敲除时钟基因的小鼠喂食高脂肪饮食时，我们预计它们会像对照组小鼠一样患上糖尿病或非酒精性脂肪肝病。然而，事实令人惊讶。”他们发现，缺乏BMAL1基因的雄性小鼠肝脏出现了“雌性”化。虽然，它们更容易肥胖，但却不会受到胰岛素抵抗、肝脂肪变性、炎症和纤维化的影响。部分原因可能是雌性激素在发挥着保护作用。研究人员认为人类肝脏是性二态性的，这意味着男性和女性肝脏的代谢方式存在性别差异。因此，在观察到小鼠的肝脏性别转换后，研究人员将注意力转向了来自人类健康志愿者、肥胖志愿者和非酒精性脂肪肝病患者肝脏活检的样本。他们发现，男性肝脏对疾病的反应也表现出同样的性别变化趋势。Gachon解释说：“疾病越严重，我们观察到的肝脏组织女性化现象就越广泛。看来，昼夜节律紊乱可能通过影响生长激素、雌激素和睾酮等激素水平来保护肝脏。”然而，需要注意的是， 虽然“雄肝”变“雌肝”可以保护小鼠免受肝纤维化以及进一步发展成胰岛素抵抗，但在人类样本中，“男肝”变“女肝”并没能阻止肝纤维化程度的增加。这表明，昼夜节律紊乱及其相关生长激素和性激素途径的破坏在人类代谢和肝脏疾病的致病机制中发挥着至关重要的作用。总之，Bmal1基因敲除小鼠的全面表型显示了昼夜节律紊乱在脂质和葡萄糖代谢中的核心作用。这些结果提供了证据表明，BMAL1的活性破坏引起的系统性内分泌紊乱在人类和小鼠的炎症和肝纤维化的发展中发挥了作用。该团队表示，鉴于这些发现，他们已开始调查行为和激素干预是否可能治疗肝脏疾病。论文链接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2200083119
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