二十多年磨出利剑！科学家绘制首张人体免疫系统物理连接图谱

人体免疫系统由分布在全身循环的细胞网络组成，每一种类型的免疫细胞都有自己的职责，其中一些负责监测入侵的外来病原体。一旦发现威胁，它们就需要将信号传递给其他细胞，以启动有效的免疫反应。细胞间信号传递的一种方式是通过其表面的蛋白质与其他细胞表面匹配的受体蛋白质相结合。

虽然该领域已经进行了几十年的研究，但许多具有临床重要性的免疫受体被视为“孤儿”受体，它们的生理性配体仍未被发现。如果不能系统地了解免疫细胞之间的物理相互作用，想要全面了解免疫功能的努力充其量只能是拼凑起来的。

近日，发表在《Nature》上的一项研究中，来自威康桑格研究所、苏黎世联邦理工学院（ETH）领导的研究团队用了二十多年的时间，绘制出首张关于人类免疫系统物理连接网络的图谱。该图谱揭示了人体免疫细胞是如何连接和通讯的，还发现了许多以前未知的相互作用。该研究为临床免疫疗法的长期未知问题提供了答案，并为未来开发新疗法提供了更多关键线索。

近十几年来，免疫疗法在治疗疾病领域已显示出巨大的潜力，尤其是在治疗某些类型的癌症方面。然而，成功的免疫疗法仅适用于少数患者和特定疾病，这导致大部分患者无法从这些先进的免疫疗法中受益。

为了解决这些长期以来的问题，在这项研究中，该团队首先开发了一种高通量表面受体筛选的方法（SAVEXIS），该方法解决了以往方法中的几个关键限制，使在消耗少量蛋白质的同时筛选成千上万种相互作用成为可能。

利用SAVEXIS，研究人员系统地绘制了一个跨重组文库中的直接蛋白质相互作用，该文库中包含了大多数可以在人类免疫细胞上检测到的表面蛋白。然后，通过使用大量的计算和数学分析方法创建了一张连接人类免疫细胞受体的图谱，从而揭示出免疫细胞之间每次通讯的细胞类型、信使以及的相对速度。

研究人员还确定了28种新的相互作用。这些相互作用不在已有的文献中，从而将人类免疫系统中已知的高可信度相互作用的总数增加了20%。这些相互作用中还包括此前孤儿免疫检查点受体VISTA的内源性非肿瘤配体，以及非经典MHC分子HLA-E和HLA-F。

值得一提的是，虽然文库使用循环免疫细胞作为来源，但免疫系统跨越了人体各种器官，每一个器官都可能是理解相互作用的生物学关键。因此，研究人员试图通过创建一个交互式图谱来将网络相互作用放到相关背景中去分析，该图谱绘制了在人体组织的单细胞表达数据集中检测到的受体及其配体的位置。

该交互式图谱（链接在文末）允许进行多种分析，范围从总结不同组织整体免疫细胞群的连接性到推断细胞与细胞之间能够进行特定的受体相互作用。

有了这张图谱，就有可能看到不同疾病对整个免疫系统的影响，并研究与免疫细胞表面不同蛋白质结合的新疗法。

研究人员表示，细胞表面蛋白质比任何其他类型的蛋白质更有可能被作为新药的靶点，因为它们会对药物的可及性以及对细胞接收的信号产生重大影响。

该研究共同通讯作者、ETH分子系统生物学研究所Berend Snijder教授说：“免疫疗法与人体免疫系统合作，对抗癌症和自身免疫等疾病。但它们仅对某些患者非常有效，从而导致许多患者得不到有效治疗。我们的研究是20多年工作的成果，它可能是理解为什么这些治疗方法在某些患者中更有效的关键，以及该如何对它们进行调整，从而确保让更多患者受益。这项研究对于理解免疫系统内部工作机制来说是一个巨大的进步。希望世界各地的研究人员能够利用它来帮助开发与人体防御机制相关的新疗法。”

论文链接：

https://dx.doi.org/10.1038/s41586-022-05028-x

免疫相互作用交互式图谱链接：

https://www.sanger.ac.uk/tool/immune-interaction/immune-interaction/