众所周知，当外来微生物病原体（如细菌、真菌、病毒和癌细胞）入侵时，免疫细胞巨噬细胞会负责将它们吞噬，同时产生抗菌（病毒）细胞因子以增强免疫反应。然而，在长期的“攻防战”中，一些微生物病原体已进化出能在巨噬细胞内生存，甚至繁殖的机制；还有一些病原体干脆直接从巨噬细胞中逃逸，完成其传播感染的机制。其中最典型的例子就是白色念珠菌。白色念珠菌（Candida albicans）又名白色假丝酵母，是一种常见的致病性真菌。通常存在于人口腔，上呼吸道，肠道以及泌尿和生殖器官中。正常情况下，它们是一种少量存在的共生菌，不会引起疾病；但当机体免疫功能下降或菌群失调时，白色念珠菌就会大量繁殖并改变生长形态（如酵母型、假菌丝型或菌丝型）侵入细胞并引起疾病。血液念珠菌感染是医院中最常见的感染形式。![]()
近年来，真菌病原体已对全球人类健康造成重大影响，它们通常难以诊断和治疗。因此，迫切需要开发更有效的抗真菌疗法。2022年9月20日，发表在《Cell Reports》上的一项新研究中，来自莫纳什大学的研究团队利用最新开发的成像技术揭示了白色念珠菌逃避免疫反应的潜在机制，该研究为开发抗真菌药物提供了有希望的途径。巨噬细胞对控制白色念珠菌至关重要，但白色念珠菌在进入巨噬细胞后就会变形：从酵母形态转变为菌丝形态，随后菌丝在吞噬体内快速生长；而作为防守一方的巨噬细胞会将它们折叠，并通过与溶酶体融合来扩大吞噬体膜。然而，“魔高一丈”的菌丝会将其破坏后逃出。不过，它们这样做也是要付出代价的，即激活了抗真菌的炎症反应。炎症虽然对抗真菌防御至关重要，但也会导致机体附带损害。因此，了解菌丝逃逸的机制将为治疗真菌感染和维持免疫稳态提供线索。已知念珠菌快速逃逸最明确的条件是菌丝生长。由菌丝生长引起的吞噬体膜破裂激活了宿主免疫传感器Nlrp3-caspase-1炎性小体，导致巨噬细胞溶解性细胞死亡（焦亡），随后将病原体释放。焦亡是由炎性蛋白酶caspase-1底物Gasdermin D的蛋白水解进入N端成孔结构域中触发的，然后在质膜中形成孔隙，导致细胞死亡、裂解，进而触发焦亡。为了更深入地了解白色念珠菌逃逸的机制，在这项新研究中，该团队开发了一个活细胞成像平台，具有高时间分辨率，可以直接动态量化菌丝从巨噬细胞群中逃逸的过程。成像数据显示，Nlrp3炎性小体调节Gasdermin D对白色念珠菌的反应。Gasdermin D被Nlrp3炎性小体激活的下游炎性蛋白酶caspase-1切割成成孔结构。然而，Nlrp3的失活并没有减少菌丝从巨噬细胞中逃逸，而是导致巨噬细胞另一种形式的死亡增加，类似于胞外陷阱（MET）形成相关的细胞裂解途径（ETosis）。ETosis最常见于中性粒细胞，但巨噬细胞和单核细胞也可以形成细胞外陷阱以响应白色念珠菌的入侵，并具有抗真菌活性。从宿主的角度来看，MET具有捕获和杀死病原体的功能。因此，该途径可能为菌丝从免疫抑制中逃逸提供了额外的途径。研究人员表示，上述结果没有排除菌丝本身的力量，因为菌丝生长也可能会撑破吞噬体膜，进而激活Nlrp3炎性小体。但他们观察到，菌丝生长所施加的物理力量本身并不足以介导逃逸；而白色念珠菌毒素（Candidalysin）才是菌丝从巨噬细胞逃逸的重要介质。三年前，科学家们首次鉴定出Candidalysin是白色念珠菌变形为菌丝形态时分泌的毒素。Nlrp3炎性小体是先天免疫系统的一个重要组成部分，在遇到白色念珠菌菌丝时，会激发髓系细胞释放白介素1β（IL-1β）细胞因子。这些结果表明，Gasdermin D介导的细胞焦亡、细胞裂解途径和Candidalysin驱动的膜透化和裂解共同促进了白色念珠菌菌丝从巨噬细胞逃逸。期间，白色念珠菌利用两种成孔蛋白从巨噬细胞中逃逸：一种是通过Candidalysin；另一种是通过Nlrp3炎性小体激活的Gasdermin D。这两种成孔蛋白与菌丝细胞类型密切相关，因此解释了为什么白色念珠菌改变为菌丝形态时可以增强逃逸能力。总之，该研究揭示了白色念珠菌从巨噬细胞中逃逸的潜在机制，为靶向这种常见致病真菌提供了一种有前途的治疗途径，它既可以防止感染的传播，也能抑制炎症，从而减少免疫异常反应。论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111374