如何避免免疫第一道防线误伤健康细胞？科学家发现了一个“分子开关”...

中性粒细胞是最丰富的粒细胞类型，占人体所有白细胞的40%至70%。作为宿主抵抗入侵病原体的第一道防线，中性粒细胞具备固有的吞噬能力。它们通过吞噬、消化，以及胞吐来对抗入侵的微生物。

然而，胞吐释放出的许多抗菌分子也会伤及健康细胞。有证据表明，这些分子的过度和/或慢性释放至少在一定程度上构成了严重疾病和组织损伤的基础，包括败血症、关节炎、烟雾吸入性肺损伤、炎症性肠病、某些癌症以及动脉粥样硬化。

近日，发表在《Nature Communications》上的一项新研究中，来自斯克里普斯研究所的研究团队确定了一种调节胞吐的“分子开关”，负责调控及时的中性粒细胞反应。该研究为针对中性粒细胞介导的炎症及其相关疾病提供了新的治疗靶点。

胞吐是指细胞内合成的生物分子（蛋白质和脂质等）和代谢物以分泌泡的形式与质膜融合，以将内容物释放到细胞表面或细胞外的过程。胞吐是炎症和宿主防御中的重要事件。中性粒细胞包含几个分泌细胞亚群，它们含有多种高度毒性的易释放蛋白，而且还充当了信号枢纽。因此，它们对宿主防御感染非常重要。

中性粒细胞胞吐是连续的。虽然反应强烈的明胶酶颗粒分泌蛋白启动了先天免疫反应，但含有蛋白酶的嗜苯胺蓝颗粒释放需要启动更强的刺激。这种颗粒亚型的分泌失调导致蛋白酶和细胞穿透肽任意分泌。因此，中性粒细胞分泌失调可介导全身炎症，加剧与内毒素血症和败血症相关的内皮损伤，并有助于自身炎症和自身免疫疾病的发展。

虽然中性粒细胞分泌蛋白在人类疾病中的作用已被充分研究，但科学家们对中性粒细胞胞吐在分子水平上的调节作用仍缺乏全面的理解。

在这项新研究中，研究人员使用细胞生物学方法，揭示了肌动蛋白成核因子WASH是聚合肌动蛋白中嗜苯胺蓝颗粒包埋的必要条件，缺乏WASH会导致这种颗粒亚型的胞吐；相反，缺乏WASH导致了中性粒细胞明胶酶颗粒中的Rac1蛋白减少、颗粒相关肌动蛋白彗星尾巴缩短和胞吐受损。激活Rac1可以恢复明胶酶颗粒的胞吐。WASH在人和小鼠中性粒细胞中均有表达。

小鼠血液分析表明，缺乏WASH的小鼠循环中存在毒性的嗜苯胺蓝分子水平显著增加，与全身性炎症损伤的野生型小鼠的水平相似。因此，缺乏WASH会导致嗜苯胺蓝颗粒胞吐加剧、炎症水平增加，从而损害了介导中性粒细胞先天反应启动的明胶酶颗粒胞吐作用，同时加剧了促炎颗粒的分泌；而且，与对照组小鼠相比，缺乏WASH小鼠的死亡率增加了三倍多。

综上，WASH作为一个重要的分子开关，通过调节两种抗菌蛋白的释放来控制中性粒细胞对感染和炎症的反应。当WASH功能失调时，结果可能是过度的慢性炎症。

目前，该团队仍在继续研究WASH和其他参与中性粒细胞胞吐的分子，以期寻找能够抑制过度嗜苯胺蓝颗粒胞吐的候选药物分子，从而在不损害中性粒细胞作为免疫第一道防线的功能情况下治疗炎性疾病。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33230-y