水凝胶机器人AM：受多功能花粉粒启发的水凝胶（MPH）机器人用于靶向药物递送
磁性移动微型机器人有望在常规手段难以深入接近的人体部位进行有靶向、可控的药物输送和疾病治疗。研究人员已经开发了多种基于远程控制的微型机器人，用于多种医疗应用，如靶向药物输送、微创手术和遥感。然而，微型机器人与生物组织的相互作用以及复杂的生物流体环境中应对多种刺激是其未来医疗应用中需要面临的重要挑战。科学家为此进行了大量研究，但发现操纵微型机器人往往在人体中受到限制，因为人体由复杂的生理环境和难以计量的功能刺激组成。如果没有便于区分多重刺激的多功能结构，那么机器人在信号响应时受到的多重刺激往往会相互重叠，导致其丧失部分实质性功能。因此，给机器人设计便于区分各种刺激的多功能结构是至关重要的。
除了上述要求之外，实现机器人对柔软生物组织的可控附着对于发挥其功能也十分重要。然而，目前微型机器人的设计偏重于转向和运动，表面形态设计相对简单，这使其缺乏某些功能，如组织附着能力。受大自然的启发，人们研究了各种形态结构的生物材料，其中，花粉颗粒由于其独特的纳米穗状形态和较大的内腔结构，正在成为靶向药物输送中粘合剂结构的替代品。尽管开发了受花粉粒启发的应用材料，但它们的大多数结构是由被动材料或单一响应材料组成后基于天然花粉粒制成的，这限制了它们的功能多样性。因此，总的来看，微型机器人的设计在满足区分多重刺激这一条件后，还应该具备三种功能，首先机器人本质的功能是应该具备运动能力，其次还要有出色的对柔软生物组织的可控附着能力，最后它应该具备主动药物释放能力。满足这三点，是实现成功靶向药物输送任务用于疾病诊疗的关键。
鉴于此，马克斯·普朗克智能系统研究所物理智能系Metin Sitti教授团队展示了一种受多功能花粉粒启发的水凝胶（MPH）机器人，用于可控地附着在生物组织上进行靶向药物递送。研究人员打印了三维（3D）MPH机器人（直径120微米），该机器人由用于可控附着的温度驱动球形外壳、PH响应式药物释放球形结构以及带有尖刺的磁驱动层组成。包裹在机器人体内具有铁磁性和生物相容性的FePt纳米颗粒由外部旋转磁场驱动和操纵，最高可达到532 μm s-1的平移速度。此外，该机器人旨在通过温度响应方法提高外壳的温度，使聚N-异丙基丙烯酰胺（pNIPAM）的外壳尺寸缩小到49%，从而实现可控附着。最后，研究人员通过向机器人内部引入聚N-异丙基丙烯酰胺丙烯酸（pNIPAM-AAc）来执行PH响应型按需药物递送的功能。该项研究开发的受多功能花粉粒启发的机器人为未来各种医疗微型机器人的设计铺平了道路，以提高其预测性能和功能多样性。
相关研究成果以“Multifunctional 3D-Printed Pollen Grain-Inspired Hydrogel Microrobots for On-Demand Anchoring and Cargo Delivery”为题发表在国际顶级期刊Advanced Materials上。
1、该研究展示了一种受多功能花粉粒启发的水凝胶（MPH）机器人，用于可控地附着在生物组织上进行靶向药物递送。
2、该机器人旨在通过温度响应方法提高外壳的温度，使聚N-异丙基丙烯酰胺（pNIPAM）的外壳尺寸缩小到49%，从而实现可控附着。然后通过向机器人内部引入聚N-异丙基丙烯酰胺丙烯酸（pNIPAM-AAc）来执行PH响应型按需药物递送的功能。
图1 受多功能花粉粒启发的水凝胶 （MPH） 机器人用于靶向药物输送和按需组织或其它表面附着 Copyright © 1999-2023 John Wiley & Sons.
（a）MPH机器人的组成和工作原理示意图；
（b）一个MPH机器人的制造过程示意图。
图2 MPH机器人尺寸可控外壳的温度响应性 Copyright © 1999-2023 John Wiley & Sons.
（a）MPH机器人外壳温度诱导收缩示意图；
（b）显微图像显示pNIPAM水凝胶的外壳结构随温度变化（25-45°C）的实时尺寸变化；
（c）MPH机器人的光学图像，可控显示响应温度的尖峰结构；
（d）收缩率，随着pNIPAM水凝胶温度的升高，定义为-(I-I0)/I0；
（e）pNIPAM外壳收缩/不收缩循环的重复试验，无任何劣化。
图3 具有可控附件的MPH机器人的锚固性能 Copyright © 1999-2023 John Wiley & Sons.
（a）COMSOL仿真模拟，用于估算在血流中施加在 MPH 机器人上的阻力和提升力；
（b,c）当机器人附着在组织表面时，机器人附近的速度大小及其放大图像；
（d）沿MPH机器人表面的压力分布，以及作用在机器人上的阻力和升力；
（e）机器人位于距离血管中心线d处的图像；
（f）相对于从中心线到机器人的距离，作用在机器人上的阻力和提升力；
（g）机器人尖峰和外壳的拉脱力和摩擦力测量示意图；
（h）在干燥和潮湿条件下，49 个仅钉型机器人和纯壳型机器人在Ecoflex 00-30 硅胶表面测量的拉拔力和摩擦力；
（i）49个全钉机器人和全壳机器人对猪肠的拉力和摩擦力；
（j）钉型和壳型机器人对硅胶和软组织附着行为的示意图。
图4 FePt纳米粒子嵌入式MPH机器人的磁引导运动 Copyright © 1999-2023 John Wiley & Sons.
（a）MPH机器人的磁驱动和运动示意图；
（b）FePt纳米颗粒的TEM图像；
（c）FePt纳米粒子嵌入MPH机器人的磁滞曲线；
（d）用成人纤维细胞在48小时内用活/死染色法评估MPH机器人的生物相容性；
（e）花粉机器人的细胞活力与不处理相比的量化量；
（f）MPH机器人在玻璃基板上的滚动轨迹；
（g）MPH机器人步出频率的行为表征；
（h）演示MPH机器人在细胞（HT-29）单层表面上的滚动，没有任何中断。
图5 基于pNIPAM-AAc的MPH机器人PH响应球形结构 Copyright © 1999-2023 John Wiley & Sons.
（a）PH变化介导的药物释放示意图；
（b）显示PH响应球形结构的光学图像；
（c）球形图案pNIPAM-AAc水凝胶的溶胀率随PH值的变化；
（d）球形结构中pNIPAM-AAc内载物膨胀循环对PH值变化的响应试验；
（e）PH介导的结构肿胀驱动药物从MPH机器人释放；
（f）封装药物的MPH机器人的荧光图像显示了PH刺激的肿胀行为的发生，从而实现药物释放。
综上所述，该研究提出了一种通过3D打印制造受多功能花粉粒启发的水凝胶机器人的策略，以增强其在生物/生理环境中的功能多样性。由pNIPAM制成的温度响应外壳通过49%的外壳收缩来控制微型机器人的附着。此外，由PETA和FePt纳米颗粒制成的花粉颗粒内结构显示出更好的附着性能和沿生物表面受磁性引导的运动能力。由pNIPAM-AAc组成的内球结构通过PH引起的肿胀从而释放药物。这里提出的工作将是一个基础，以扩大人们设计各种医疗机器人和设备的视野，从而设计出更多的多功能机器人在人体内帮助医生进行生物医学治疗。
文献链接：Multifunctional 3D-Printed Pollen Grain-Inspired Hydrogel Microrobots for On-Demand Anchoring and Cargo Delivery，2022，https://doi.org/10.1002/adma.202209812）
本文由LWB供稿。
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