ICH Q1E 稳定性数据评价（中文版）
ICH中文版系列
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1. 介绍
1.1 指南的目的
该指南的目的是为了提供如何使用根据ICH指南Q1A（R）里详述的“新原料药和制剂稳定性试验”原则（以后提到即作为总指导原则）而产生的稳定性数据的介绍来建议再试验期或货架期。该指南描述了何时及如何使用有限外推法来建议关于原料药的再试验期或超出来自长期储存条件的数据的观测范围的原料药货架期。
1.2 背景
总指导原则提供的关于稳定性数据的评价和统计分析的指南是性质上简要和范围上有限制。尽管总指导原则指出回归分析是可接收的方法来分析关于再试验期或货架期评价的定量稳定性数据，并建议用0.25显著性水平操作合并批的统计测试，它很少包括细节。另外，总指导原则不包括当复合因素包含在全面或折合-设计调查的情况。当到该方针的第4步，总指导原则的评价部分将会重复，因此删去。
1.3 指南的范围
该指南，总指导原则的附件，目的是当基于定量和定性测试性质的稳定性数据评价而建议再试验期或货架期和贮存条件时提供预期值的清晰解释。该指南概括了基于单个或复合因素和全面或折合-设计调查得出的稳定性数据以确定再试验期或货架期的介绍。ICH Q6A 和Q6B提供了关于调整和证实认可标准的指南。
2. 指南
2.1 一般原则
正规稳定性调查的设计和实行应符合总指导原则列出的原则。稳定性调查的目的是，在测试最少三批原料药或制剂基础上，确立适用于将来在相似环境下生产和包装批的再试验期或货架期和标签贮存说明。
在稳定性资料的说明和评价里应采用系统性方法，其中应包括，视情况而，从物理、化学、生物和微生物试验，包括从那些与剂型有关的特定性质（例如，固体口服剂型的溶解速率）的结果。如果合适，应注意回顾质量平衡的合适性。应该考虑能引起质量平衡明显不足的因素，例如，降解机理和稳定性-显示能力和分析方法内在可变性。单批的变化程度作用以后生产批次在其再试验期或货架期间仍保留在其认可标准内的信心。
该指南里关于统计法的介绍不意味着当统计计算被证明是多余时，用统计计算仍可取。但在一些情况下统计分析在再试验期或货架期的外推法里是有用的且在其它情况可能提倡将次用于核实再试验期或货架期。
稳定性数据测定的基本原则同于单个-与多个-因素调查和全面-与折合-设计调查。正规稳定性调查里的数据测定，并视情况而定，使用支持数据来确定可能作用原料药或制剂的质量和性能的关键质量性质。应各自评估每个性质和为了建议再试验期或货架期而由调查结果构成的全面评估。所提议的再试验期或货架期不应超过任何单个性质的预测。
附录A里提供的流程图和附录B里提供的关于如何分析和评价从多因素或折合设计得到的关于适当的定量试验性质的长期稳定性数据。用于数据分析的统计方法应该考虑稳定性调查为估计再试验期或货架期而提供有效统计结论。附录B也应该提供关于如何使用再试验期或货架期评估的回归分析资料和统计方法例子以用于测定来自不同批或其它因素的数据的合并性。参看目录里提供有额外指南，但是，例子和参考文献不是为了包含所有其它适用的统计法。
2.2 数据显示
所有性质数据应以合适形式（即，表格、绘图、描述）给出，且这些数据的评价应该包括在申请里。如果用统计分析，所用方法和构成模型基础的假设应陈述和证明其有道理。应包括统计分析结果的表列摘要和/或长期数据的图解表示法。
2.3 外推法
在申请里应建议有有限外推法以提供超出可得到的长期数据观测范围的再试验期或货架期，特别是在加速条件下无显著改变时。批放行时，任何外推法都应考虑到可能的最差情况。
外推法是用一套已知数据推论出有关将来几套数据的资料。稳定性数据的外推法假定相同的变化模式同样适合于超出现有长期数据观测范围。因此，外推法应证明其有道理根据，例如，所知道的降解机理、数据模型的拟合度和存在有相关支持数据。
如果超出现有长期数据的外推法是预期到，假定变更模式的修改是重要的。例如，当在现有数据内评价回归线或回归曲线，数据本身提供关于假定变更模式修改的检查，且可用统计方法来测试数据对假定直线或曲线的适合度（曲线配合适度）。用到的超出测定数据的长度的内部检查完全不对。因此，在外推方法基础上准予的再试验期或货架期应经常用额外长期稳定性数据验证，只要这些数据可以得到。应注意包括在草案里符合外推再试验期或货架期的批时间点。
2.4 打算贮存于“室温”的原料药或制剂的再试验期或货架期测定的数据鉴定
本段列出的操作出自正规稳定性调查的数据的系统性评价。一般，每个性质的稳定性数据应连续地评价，从显著的变化开始，如果要有的话，在加速条件下，且如果适当，从中间条件开始，经过长期数据的走向与变化。描述超出长期数据观察范围的再试验期或货架期的外推法所处环境是适当的。
2.4.1 在加速条件下无显著变化
在加速条件下无显著变化时，再试验期或货架期取决于长期和加速数据的性质。
2.4.1.2 经过一段时间和很小或无变动时长期和加速数据显示很小或无变化
一个性质的长期数据和加速数据显示经过一段时间和很小或无变动时显示很小或无变化时，很明显，原料药或制剂于该性质的被提议再试验期或货架期的认可标准内保持良好。在这些情况，通常认为没必要进行统计分析，但应为省略提供正当理由。理由可包括降解机理或无降解的讨论，加速数据的适当，质量平衡和/或其它总指导原则里决定的证实数据。
可以建议超出可用的长期数据时间的再试验期或货架期的外推法。被提议的再试验期或货架期达到可得到的长期数据时间的两倍，可以提议出来，但它不应超出有效长期数据期12个月。
2.4.1.2 经过一段时间和变动长期或加速数据显示有变化
如果关于一个性质的长期或加速数据经过一段时间和/或变动显示在一个因素或多个因素有变化时，长期数据的统计分析在确立再试验期或货架期时很有用的。在观察批间或其因素（即，容器大小和/或填充物、强度）或组合因素（即、强度-容器大小和/或填充物）间的稳定性有显著差别时，所提议的再试验期或货架期应基于最段时期其用最差的批、因素或组合因素来证实。另外，当差别主要归于特定因素（即强度），不同货架期可以分到因素内的不同水平（即不同强度）。应提供有讨论以注明差别的原因和该产品上这个差别的总体显著性。可提议超出有效长期数据期的外推法，但是，外推法的范围取决于性质的长期数据是否按照统计分析测定。
没按照统计分析测定数据（对于定性性质或某些定量性质）
当提供相关支持数据时，可以提议达到有效长期数据期1.5倍的再试验期或货架期，但是不能超过有效长期数据期6个月。相关支持数据包括从研制批量里得到的满意长期数据，研制批量的形成用与最初批量密切相关的配方，比最初的批量在更小范围内操作或类似于最初批量在密闭容器内包装。
按照统计分析测定数据
如不进行统计分析，外推法的范围应如上（即，当提供相关支持数据时，可以提议达到有效长期数据期1.5倍的再试验期或货架期，但不应超出有效数据长期数据期6个月）。但是，如果进行统计分析，当用统计分析和支持数据时，尽管提议的这个再试验期或货架期不应超过有效长期数据期12个月，可以适当地达到有效长期数据期2倍的再试验期或货架期。
2.4.2 加速条件下的显著变化
在加速条件下发生显著变化时*，再试验期或货架期设置将取决于中间条件的稳定测试结果，有如长期测试。
*以下物理变化是在加速条件下可预料到要发生的，如果无其它的显著变化不应认为显著变化其要求有中间测试（在确立无其它显著变化时也应考虑潜在相关作用）：（1）软化设计在37℃溶解的栓剂，如果清晰显示其熔点，并（2）不满足12个单位明胶胶囊或凝胶涂层片溶液的认可标准，如果它可以不含糊的归于交联。但在加速条件下半固体剂型的相分配应要求有在中间条件下的测试。
2.4.2.1中间条件下无显著变化
如果在中间条件下无显著变化，可以提议超出有效长期数据期的外推法，但外推法取决于性质的长期数据是否按照统计分析测定。
不按照统计分析测定数据
基于一个性质不按照统计分析测定，可提议再试验期或货架期，当提供相关支持数据时，但所提议的再试验期或货架期不应超有效数据期3个月。
按照统计分析测定数据
如果一个性质的长期数据按照统计分析测定但又没有进行该分析，外推法的范围将如上。但是，如果进行统计分析，当有统计分析和相关支持数据支持时，但又不超有效长期数据期6个月，就可以适当提议达到有效长期数据期1.5倍的再试验期或货架期。
2.4.2.2 中间条件下的显著变化
如果在中间条件下有显著变化，所提议的再试验期或货架期不应超过有效长期数据的范围，另外，应该提倡更短的再试验期或货架期。如果长期数据显示有变动，用统计分析确认再试验期或货架期是恰当的。
2.5 打算贮存于冰箱的原料药或制剂的再试验期或货架期测定的数据评价
2.5.1打算贮存于冰箱的原料药或制剂
评价贮存于冰箱里产品的数据依照该文献里所描述的适合于用于“室温”贮存产品的相同原则，除了下面明确注释的。附录A提供有判断图作为下面指南的辅助。
2.5.1.1 打算贮存于冰箱的制剂在加速条件下无显著变化
当加速条件下，无显著变化时，可以提议超出有效长期数据期的再试验期或货架期。所提议的再试验期或货架期可以达到有效长期数据期的1.5倍，但不应超出有效长期数据期6个月。
2.5.1.2 打算贮存于冰箱的制剂在加速条件下有显著变化
如果在加速条件的3个月到6个月试验期间有显著变化发生，所提议的再试验期或货架期应基于长期贮存条件下可获得的真实时间数据。不能考虑外推法。
如果在加速条件的前3个月试验期间有显著变化发生,所提议的再试验期或货架期应基于长期贮存条件下可获得的真实时间数据。不进行任何外推法。另外，提供讨论以证明在标定贮存条件外的（即，运输或处理期间）短期飘移作用。如合适，可以通过单批原料药或制剂在小于3个月内的进一步试验来支持讨论。
2.5.2 打算贮存于制冷器里原料药或制剂
对于打算贮存于制冷器里的原料药或制剂，再试验期或货架期应基于长期贮存条件下所获得的真实时间数据。没有关于贮存于制冷器里原料药或制剂的加速贮存条件，应在高温（即，5℃±3℃或25℃±2℃）下于合适的时间段里进行关于单批的试验来注明在所建议的标定贮存条件外（即，运输或处理期间）的短期漂移作用。
2.5.3 打算贮存于-20℃以下的原料药或制剂
对于打算贮存于-20℃以下的原料药或制剂，再试验期或货架期应基于所提议的长期贮存条件下所获得的真实时间数据并根据实例情况进行评价。
2.6 一般统计方法
如合适，使用恰当的统计方法来分析原申请里的最初长期稳定性数据。该分析的目的是以很大的把握确立在这期间的再试验期或货架期对于将来在相似情况下生产、包装和贮存的所有批的定量性质都保持在认可标准内。可以将相同的方法用于承诺批以证实或开拓原认可的再试验期或货架期。
关于定量性质的降解分析被认为是一恰当方法来评价稳定性数据并确立再试验期或货架期。性质和时间之间的关系特征将决定数据是否应转换成线性降解分析。一般，可以通过数学或对数换算的线性或非线性函数来代表该关系。有时，期望非线性降解能更好地反映真正的关系。
再试验期或货架期评价的恰当方法是分析定量性质通过确立95%置信度和平均回归曲线交叉所提议的认可标准所在最段时间。
对于已知随时间而减少的性质，较低一侧95%的置信度应与认可标准作比较。对于已知随时间而增加的性质，较高一侧95%的置信度应与认可标准作比较。对即不增加或也不减少的性质或其它变化方法是未知的应计算两侧95%的置信度并与最低和最高认可标准作比较。
用于数据分析的统计方法应考虑到稳定性调查设计里，为估算再试验期或货架期提供有效统计结论。上面所述方法可以用于评价单批或在适当的统计试验后联合的多批再试验期或货架期。在附录B里含有用于来自全面、括号和矩阵化图案的稳定性数据分析的统计方法例子。在附录B.6里可以找到现行文献来源的参考。
3.附录
附A：关于原料药或制剂（包括冷冻产品）的再试验期或货架期测定的数据评价判断图：
以下描述的线性回归、合并性测试和统计模式都是统计方法的例子且可用于按照线性回归测定的定量性质的稳定性数据的分析和有提议认可标准的稳定性数据的分析。
B.1 对于单批的数据分析
在有些情况下，性质与时间之间的关系可以假定是线性的。1插图1显示有105%和95%的最高和最低认可标准，分别有12个月的长期数据。在这个例子里，用到有管平均值的两侧95%置信度，因为它不知是否在随时间增加或随时间减少的分析前面。最低95%置信度与最低认可标准在30个月交叉。因此，只要遵守2.4和2.5部分的介绍，就能用统计分析支持所提议的达到24个月的货架期。
当分析只有一个最高或最低认可标准的性质的数据时，建议用关于回归曲线的相应一侧95%置信度。插图1b显示了具有15个月长期数据的降解产品的回归曲线，这儿认可标准不超1.4%。平均值的95%单侧置信度与认可标准在31个月交叉。因此，所提议的24小时再试验期或货架期可以用降解数据的统计分析支持只要遵守2.4和2.5部分的介绍。
如果用到上面的方法，希望定量性质（即，定量分析，降解产品）以95%的置信度在再试验期或货架期的最后期限仍保持在认可标准内。但如果，关于定量性质的认可标准要求与单个值，要用到关于单个值的置信度（即，关于一些复合剂形的满意一致性）。
可以用上面描述的方法来评价关于单批、各批或在适当的统计测试（在部分B.2到B.5有描述）后联合的多批的再试验期或货架期。
B.2.1批的合并性测试
B.2.1.1协方差分析
为评价再试验期或货架期在从几批收集数据之前，应进行一个初次统计测试来确认不同批的回归线是否有共同的倾斜度和共同的时间-零点截距。可用协方差（ANCOVA）分析，其中将时间考虑到协变里。以测试批之间的倾斜度和回归曲线截距的差异。每个试验都应该用0.25的显著性水平进行以抵补由于正规稳定性调查里相对有限样品大小而造成的设计里的低乘方。
如果测试否决倾斜度相等的假设（即，批之间有显著性的倾斜度差别）认为联合所有批里的数据是不恰当的。即可用B.1里描述的方法评价稳定性调查里各批的再试验期或货架期，用各个截距和各个倾斜度和从所有数据计算到的合并平均平方偏差。各批间的最短评价应被选作所有批的再试验期或货架期。
如果测试否决截距相等的假设但不能否决倾斜度是相等的（即，批之间有显著的截距差别而无显著的倾斜度差别），为了评价共同的倾斜度而联合数据。稳定性调查里各批的再试验期或货架期用B.1里描述的方法进行评价，用共同的倾斜度和各截距。批里的最短评价选作所有批的再试验期或货架期。
如果在0.25显著性水平的等倾斜度和等截距试验未造成否决结果（即，批间无显著性的倾斜度差别和截距差别），可以联合所有批里的数据。用B.1描述的方法评价联合数据里的单个货架期并适用于所有批。联合数据里所评价的再试验期通常长于各批得出的再试验期，因为，合计数据随着批的联合而增加，关于回归线的置信度会更窄。
以上合并测试应以合适顺序操作，这样倾斜度项在截距项前测试。可以选折最大折合模型（即，各倾斜度，共同倾斜度与各截距或共同倾斜度与共同截距，视情况而定）作为货架期评价。
B2.1.2 其它方法
统计方法2-6除了上面描述的那些可以用于再试验期或货架期评价。例如，如果事先可以决定批之间倾斜度或平均货架期的认可差别，可用评估倾斜度或平均货架期的同价的合适方法确定数据合并性。但是，这样的方法应预先定义、评价和证明其正确性且，如合适，与制定规章的权威讨论。如果可以应用，显示所选的替换方法的合适统计性质的模拟调查是有用的。
B2.2评价所有批是否支持所提议的再试验期或货架期
该方法的目的是评价某些批的再试验期或货架期是否短于所提议的。各批的再试验期或货架期应首先用B.1中所描述的方法以各截距、各倾斜度和从所有数据计算到的合并平均平方偏差，进行评价。如果每批的估计再试验期或货架期长于所提议的，所提议的再试验期或货架期一般认为是恰当的，只要遵守2.4-2.5部分的外推法指南。一般无须操作合并测试或鉴定最大折合模型。但如果一个或多个估计再试验期或货架期短于所提议的，可用合并测试以确认是否可以组合这些批以评价较长的再试验期或货架期。
另外，B.2.1所描述的收集过程中可用该方法。如果发现关于批的回归曲线有共同的倾斜度且基于共同的倾斜度和各截距的估计
货架期都长于所提议的货架期，一般就无需继续测试合并的截距。
B.3.多因素、全面设计调查的数据分析
在多因素、全面设计调查里原料药的稳定性可能不同于不同因素组合里某一确定程度。当分析这样的数据时，可考虑两种方法。用于测试合并性的第一种方法的目的是用于测定来自不同因素组合的数据是否可以联合用于单个再试验期或货架期的全面评价。第二种方法的目的是测定来自所有因素组合的数据是否支持所提议的再试验期或货架期。
B.3.1合并性的测试
来自因素的不同组合的稳定性数据不能联合，除非用合并性的统计测试支持。
B.3.1.1 只用于批因素的合并性测试
如果分别地考虑每个因素组合，则稳定性数据只用于测试批的合并性，且关于非批因素组合的再试验期或货架期可以分别用B.2里描述的操作方法进行评价。例如，对于在2个强度和4个容器尺寸里可获得的原料药，将分析来自2×4强度-尺寸组合的八套数据，并相应地评价单独的货架期。如果要求单个货架期，所有因素组合里的最短估计货架期应作为产品的货架期。但是，这个方法不能利用来自所有因素组合的有效数据，因此一般导致得出的货架期比B.3.1.2里的方法得出的更短。
B.3.1.2 用于所有因素和因素组合的合并测试
如果稳定性数据用于测试所有因素和因素组合的合并性测试且结果显示可以组合数据，单个再试验期或货架期长于基于各因素组合所评价的是可以得到的。再试验期或货架期更长是因为当批、强度、容器尺寸和/或填充等组合时合计数据增加因此关于估算回归曲线的置信度会变窄。
B.3.1.2.1 协方差分析
用协方差分析来测试因素和因素组合7，8间回归曲线的倾斜度和截距差异。该方法的目的是测定来自多个因素组合的数据是否可以组合以用于单个再试验期或货架期的评价。
全面统计模型应包括所有主要作用和相互作用的截距和倾斜度项，和反映测量的随机误差的项。如果证实高点的顺序作用很小，一般在模型里无需包括这些项。当在最初时间点的分析结果是于包装前从生产好的剂型里得到时，容器截距项可以从全面模型排除因为结果在不同容器大小和/或填充间是共同的。
应详细说明合并性试验以测定因素和因素组合间是否有统计显著性差别。一般，应以合适的顺序操作合并性试验，这样倾斜度项在截距项前测试且相互作用先于主要作用测试。例如，测试能从倾斜度开始然后是有较大顺序作用的截距项，并进展到有简单主要作用的倾斜度然后是其截距。当发现所有的残余项是统计重要时，得到的最大折合模型，可以用于评价货架期。
应该用恰当的显著性水平进行所有测试。提议将0.25显著性水平用于涉及到批的任何项目并将0.05的显著性水平用于不涉及到批的项目。如果合并性测试显示可以联合不同因素组合里的数据，可以根据B.1里描述的方法用组合数据评价货架期。
如果合并性测试显示不能联合某些因素或因素组合里的数据，可以用两个选择法里的任一种：（1）为因素的各水平和模型残余因素组合的各水平而评价各自的货架期（2）基于因素的所有水平和模型里残余因素组合的所有水平中的最短估计货架期可以评价单个货架期。
B.3.1.2.2 其它方法
可以用替代上面所描述方法的统计方法2-6。例如，可以用评估倾斜度或平均货架期等价的合适方法来测定数据合并性。但是，这样的方法应预先定义、评价、恰当地证明其正确性，且如合适，与制定规章的权威讨论。如合适，显示所选替换方法的恰当统计性质的模拟调查是帮助的。
B.3.2 评价所有因素组合是否支持所提议的再试验期或货架期
该方法的目的是评价一些因素组合的货架期是否短于所提议的货架期。应按B.3.1.2.1里所描述的绘制统计模型，且应为各因素和各因素组合的各水平评价货架期。如果所有估计货架期长于所提议的货架期，认为无需另外的模型构造且只要遵循2.4和2.5部分的指南所提议的货架期一般就认为是合适的。如果一个或多个估计货架期短于所提议的货架期，可以用B.3.1.2.1里所描述的模型构造。但是，在评价数据是否支持所提议的货架期之前，一般认为没必要确定模型。在每个阶段都可以评价货架期，且如果所有的货架期都长于所提议的，另外的造型认为是不必要的。与B.3.1.2.1中所描述的方法相比较，该方法可以简化复杂多因素稳定性调查的数据分析。
B.4 用于括号法设计调查的数据分析
B.3里所描述的统计方法同样可以用于从括号法设计所得的稳定性数据分析。例如，对于在三强度（S1、S2和S3）和三个容器大小（P1、P2和P3）可得到的原料药和依照括号法设计进行调查，这里只测试容器大小（P1、和P3）的两个极限值，将得到来自3×2强度-大小组合的六套数据。依据B.3.1.2为六个组合里的每个货架期评价而分别分析其数据，或依据B.3.1.2在货架期评价以前测试数据的合并性。
括号法设计假定用两端的稳定性来表示中间强度或大小的稳定性。如果统计分析显示两端强度或尺寸的稳定性不相同，中间强度或大小应没有最小稳定端稳定。例如，如果发现来自上面括号法设计的P1没有P3稳定，关于P2的货架期不应超过P1。不用考虑P1和P3间的插值法。
B.5 用于矩阵化设计调查的数据分析
矩阵设计仅在任一规定时间点测试样品总数里的一小部分，因此，确保对货架期评价有作用的所有因素和因素间作用已恰当地测试过是重要的。对于调查结果和货架期评价的有意义解释，应制定一些假设并证明其正确。例如，代表所有样品稳定性的待测样品的稳定性的假设应是验证过的。另外，如果设计不平横，一些因素或因素间相互作用是不可估计的。更甚者，对于将要合并的因素组合的不同水平，可能必需假定较高顺序因素间作用是可忽略的。因为不可能统计测试较高顺序项可忽略的假定，这类矩阵设计只用于当基于支持数据，而有理由地假定这些相互作用实际上是很小时。
B.3中描述的统计方法可以用于从矩阵设计得到的稳定性数据分析。可以将同样的方法用于收集来自不同批、强度、和/或容器大小和/或填充的数据。但是，既然不是在所有时间点测试每个因素组合，统计分析应清晰地证明所用到的方法和假设。例如，基于模型（其中的相互作用可以忽略应进行陈述）的假定。如果操作最初的测试来减少来自模型的因素组合，应提供及证实所用到的方法。应该陈述货架期评价基于的最后模型。用矩阵设计可导致比全面设计更短的估计货架期。
当在一个设计里联用括号法和矩阵法时，可以用B.3中描述的统计方法。
B.6 参考文献
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