V路演 | 高基民：CAR-T之后，抗癌新利器CAR-NK细胞疗法防治COVID-19初见成效！
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新型冠状病毒（COVID-19）爆发两个多月以来，已累计造成约1.5万人死亡，累计感染者达到30余万人，但COVID-19尚无有效疫苗或特效治疗药物/疗法。近期，在重庆市新型冠状病毒感染肺炎疫情应急科技攻关专项第二批项目计划资助下，重庆斯德姆生物技术有限公司高基民教授研发团队与重庆市公共卫生医疗救治中心陈耀凯教授临床团队带利用自行合作研制的、源于脐带血的NKG2D-ACE2 CAR-NK细胞在防治COVID-19上取得了积极的疗效。
自然杀伤细胞（Natural Killer Cell, NK细胞）是人体先天免疫系统的一部分，来源于骨髓淋巴样干细胞，是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线。NK细胞不同于T、B细胞，是一类无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的淋巴细胞。
CAR-NK细胞，又称加强版NK细胞，是通过基因工程手段修饰使其表达嵌合抗原受体（(chimeric antigen receptor，CAR），将识别靶细胞（如病毒感染的细胞、癌细胞）表面抗原的抗体（或受体）与激活免疫细胞所需的信号分子连接，可以突破抑制性受体的限制而激活NK细胞，以此增强NK细胞对靶细胞的特异性杀伤。
（图片源自网络）
此次高基民教授研发团队研制的、源于脐带血的NKG2D-ACE2 CAR-NK细胞（分泌超级IL15和和GM-CSF中和单链抗体），旨在通过ACE2、NKG2D分别靶向SARS-COV-2病毒的S蛋白及其感染细胞表面的NKG2DL，借助超级IL15的强力增效作用，以及GM-CSF中和单链抗体预防或延缓细胞因子风暴的特效作用，特异地清除SARS-COV-2病毒颗粒及其感染的细胞，从而安全有效地防治COVID-19。同时，ACE2 CAR-NK细胞还可通过ACE2竞争性抑制SARS-COV-2感染II型肺泡上皮细胞等重要器官组织细胞，并使进入CAR-NK细胞内的SARS-COV-2发生顿挫性感染（亦即：不能产生感染性病毒颗粒）。此外，CAR-NK细胞对细菌、真菌、其它病毒等病原体也有防御作用，有助于防治继发感染。
CAR NK细胞疗法（图片来源文献：doi.org/10.3389/fimmu.2015.00264）
在重庆公共卫生医疗救治中心共治疗5位COVID-19患者（2例危重型、3例普通型）已全部治愈出院。治疗过程中，原有的发热、肺炎等临床表现能更快地缓解，同时继发感染也能得到较好控制；常伴有中低发热（不超过38.8°C），但1天内可自行恢复正常。
为此智汇邦联系到了领导此次研究的高基民教授，了解到其团队抗疫研究背后的故事。
智汇邦：目前CAR-NK细胞疗法的进展如何了？
高基民：我们在重庆市公共卫生医疗救治中心共治疗了5位患者均已痊愈出院，其中包括2例危重型和3例普通型。由于重庆COVID-19患者已经很少，我们原本计划是转入武汉协和医院开展临床研究，不过目前武汉协和医院的重症患者全都转阴了，均有重要器官受损，不符合我们入组的标准。所以我们正在积极探讨去意大利、伊朗等国继续进行临床试验的可行性。
智汇邦：在先前肿瘤治疗的方案中，一直以来听到的比较多的是CAR-T疗法，和CAR-NK疗法有什么区别么？
高基民：其实T细胞、B细胞和NK细胞都属于人类淋巴细胞。CAR-T、CAR-NK的基本原理主要是通过基因工程技术在T细胞和NK表面装上定位导航装置CAR (肿瘤嵌合抗原受体)，从而更精准杀灭靶细胞（如肿瘤细胞、病毒感染细胞等）。但是他们之间有个很明显的区别是：与T细胞不同，NK细胞活化不需抗原呈现细胞(APCs)的帮助，而是直接侦测癌细胞表面第一型主要组织相容性复合物（MHCI）分子数目，或是利用自然细胞毒性受体(NCRs)与靶细胞的配体结合而活化，故效果比T细胞更为快速直接。
智汇邦：既然T细胞、B细胞和NK细胞都是组成淋巴细胞的组成部分，为何此次在治疗COVID-19过程中，选择了NK细胞呢？
高基民：针对COVID-19，补充异体的T细胞或B细胞的疗法行不通，因为会诱发严重的排斥反应。而补充异体的NK细胞目前临床上已证实非常安全，且NK细胞是一类无需预先致敏就能杀伤和清除病毒及其感染细胞的淋巴细胞，输注机体后能立即发挥作用。此外，CAR-NK细胞疗法安全性好，至今未见发生细胞因子风暴等严重毒副反应的报道。
智汇邦：目前CAR-NK疗法还在临床中，未来有什么进一步的打算么？
高基民：如果临床上证实防治COVID-19安全有效（尤其是应急救治和阻止轻症转重症），我们在未来会申报NKG2D-ACE2 CAR-NK细胞的新药证书和生产批文，实现产业化。NKG2D CAR-NK细胞还适合于其它急性传染病的应急救治，也具有广谱的抗肿瘤作用，故还可作为战略产品储备。
智汇邦：除了CAR-NK细胞疗法研究以外，您团队同时在做的研究还有哪些？
高基民：我们团队一直以来致力于肿瘤免疫治疗研究，在CAR-T、CAR-NK细胞技术的研发上已形成一定的特色，贯穿慢病毒制备工艺、T细胞/NK细胞体外扩增和临床试验研究。目前已申报8项相关的发明专利，如分泌超级IL15和CCL21的第四代CAR-T发明专利和靶向Nectin-4、治疗肺癌等实体肿瘤的第四代CAR-T细胞发明专利（目前正在进行临床试验）等。
此外，我们还通过集成创新建立了成熟的第四代CAR-T技术平台，来进行靶向CD19的第二代、第四代CAR-T细胞（表达IL7和CCL19）治疗难治/复发性非霍奇金淋巴瘤的临床试验研究项目（NCT03258047），已在12家三甲医院（如浙江大学附属第一医院）开展，取得的临床疗效达到国际先进水平（第二代CAR-T细胞已治疗39例，完全缓解率40%）或处于国际领先水平（第四代CAR-T细胞已治疗37例，完全缓解率56.8%）。
智汇邦：您认为此次疫情会对医药行业产生怎样的深远的影响？
高基民：敬畏大自然！敬畏生命！我们须向大自然学习，努力探索自然规律，实事求是，以守护大众健康、提供优质的疾病诊断和防治产品为己任，不断创新，并适时地将科研成果转变成生产力。
智汇邦＋
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