案例分享 | 结直肠癌患者术后仅一个月就发生肝转移，基因检测后发现......
结直肠癌 (Colorectal cancer，CRC) 是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率死亡率逐年上升，已经成为仅次于肺癌的我国第二大高发肿瘤， 2020年我国CRC新发约55.5万例，占我国当年新发癌症人数的12.2%；死亡28.6万例，占我国当年癌症死亡人数的9.5%，且83%CRC患者在确诊时已属于中晚期，给我国带来沉重的社会及经济负担。
结直肠癌的发生可在结肠和直肠，以直肠、乙状结肠最为多见。其发病危险因素包括高龄、高脂高蛋白饮食、长期肠道疾病、家族遗传等。结直肠癌的诊疗手段很多，包括影像学评估、病理学评估、内镜治疗、手术、化疗、放疗、靶向治疗等多种手段，同时通过多学科综合治疗 (MDT) 模式可显著改善结直肠癌患者的生存。
除了以手术为主的综合治疗方式外，结直肠癌也探索精准治疗的模式，需要基于全面而精准的多种biomarker的检测结果，来制定合适的治疗方案。今天，小编整理了一个真实的肠癌临床案例，患者手术后仅1个月发现肝转移，随后通过华梵安®688基因全面检测，进行免疫治疗并获得良好疗效 (完全缓解，CR)。
病史简介
患者小刘（化名），女，32岁，已婚已育，体格检查正常，无吸烟喝酒习惯，无特殊化学品及放射物质接触史；小刘的姑姑诊断良性子宫肿瘤，爷爷的姐姐60岁左右诊断食管癌，外公的弟弟60岁左右诊断脑瘤；
治疗史：右半结肠癌根治术，化疗，免疫治疗。
诊疗经过
▸ 2020年6月，3D腹腔镜辅助右半结肠癌根治术；
▸术后病理诊断：结肠癌局限溃疡型中-低分化腺癌，淋巴结转移，pT4aN2a (III期)；
▸术后免疫组化检测结果：BRAF V600E(-)；C-MET(3+)；HER2(1+)，MLH1(-)；MSH2(+)；MSH6(+)；PMS2(-)；患者免疫表型显示有错配修复蛋白功能缺失 (dMMR)，建议行相关基因检测进一步排除Lynch综合征；
▸ 2020年7月，术后复查CT和MR，发现肝脏多发结节，提示肝脏多发转移；
▸ 随后给予第一周期XELOX方案化疗；
▸ 肿瘤石蜡屑样本送检华大基因-华梵安®688基因检测
检测结果：肿瘤遗传相关基因 (ATM和PMS1) 2个意义未明胚系突变，KRAS突变，MSI-H，TMB: 45.52 Muts／Mb (结肠癌样本库排序前6%)
用药提示：MSI-H和TMB-H提示患者可能从免疫治疗中获益。KRAS基因存在G13D突变，不能从EGFR抑制剂治疗中获益。
案例小结
帕博丽珠单抗属于免疫检查点抑制剂，已获批用于MSI-H，dMMR的实体瘤患者。目前有多项研究表明，高TMB的患者可从免疫检查点抑制剂治疗获益。患者小刘有MSI-H、dMMR、高TMB特征，化疗后联合帕博丽珠单抗治疗，疗效评估CR并持续，说明这些biomarker可以有效地预测免疫治疗疗效。该患者术前未发现肝转移，术后1月复查基线评估发现肝多发转移瘤，则提示可能需要比影像学更灵敏的技术手段，如ctDNA检测来监测微小残留病灶 (MRD)，评估转移和复发风险。
但患者小刘63个肿瘤遗传相关基因中检测到2个意义未明的突变：ATM c.6096-7C>T (其在千人基因组中的频率无记录，暂未发现与该突变相关的功能研究和临床意义的相关报道，可能mRNA异常剪切)，PMS1 c.175G>A p.Glu59Lys已发现该位点临床意义相关的文献报道，但致病性未确定。其在千人基因组中的频率为0.000599。利用SIFT，Polyphen-2及Mutation taster对其进行蛋白功能预测，预测结果分别为无害，无害和有害。由于这两个基因均与基因损伤修复相关，且该患者癌症发病早 (32岁)，具有家族史，综合考虑两个基因位点突变为功能性突变的可能，如家系验证验证成功，则可进一步体外实验比如细胞水平的基因功能验证和动物试验。
另外，免疫组化结果和基因检测结果不一致。免疫组化结果提示MLH1蛋白功能有缺失，而基因检测MLH1无突变，可能与样本取材异质性有关。
总结与思考
结直肠癌的临床诊疗，需要检测多种biomarker，相关指南如中国临床肿瘤学会 (CSCO) 结直肠癌诊疗指南，建议确诊肠癌后需要检测MSI/MMR状态、RAS和RAF基因、HER2状态、NTRK基因融合。另外，结直肠癌有一定的遗传因素，美国NCCN指南建议所有的肠癌患者都应当进行遗传基因检测。如果用传统的检测方法，需要多种技术平台如PCR、FISH、免疫组化等分别检测才能完成。而目前随着高通量测序技术在临床的普及，实现了“集成式”检测，即一次检测可同时检测基因的点突变、融合、扩增，以及MSI、TMB等基因组状态标记，组织、血液样本均适用，还可同时用血液样本检测胚系变异，符合结直肠癌的临床诊疗需求。
秉承“基因科技造福人类”为愿景的华大基因一直深耕于肿瘤精准防控领域，经过自主研发正式于2019年推出基于高通量测序技术的华梵安®肿瘤个体化诊疗基因检测，覆盖了结直肠癌临床诊疗指南建议检测的所有基因、临床研究与肠癌诊疗相关的基因，可以用于靶向治疗、免疫治疗、化疗用药指导以及lynch综合征等遗传性肠癌的检测，7个自然日即得到结直肠癌诊疗的全面提示，为医生提供高效的决策工具，为患者争取宝贵的治疗时间。
目前，肠癌伴有年轻化的趋势，而结直肠癌是由腺瘤性息肉发展而来，而息肉发展为癌大约需要10-15年，如果能在肠癌早期甚至癌前病变阶段就能发现，及时干预，就可以阻断肠癌的发生发展，早期肠癌 (I-II期) 的患者5年生存率可达91%。2020年，华大基因正式推出的华常康®无创肠癌基因检测，可通过检测粪便中的肠道脱落细胞DNA甲基化状态，来提示受试者当前的肠癌患病风险，简便快捷，已经过10万+例中国人群样本验证，可准确检测出早期肠癌和癌前病变，助力实现肠癌“早发现，早健康”。
2022年3月1日，华大基因副总裁朱师达先生宣布个人捐赠100万成立“天下无癌”公益专项，该项目将持续在肠癌无创基因检测方向深耕，推出适合不同人群的肠癌早期检测和大人群的筛查，降低检测成本，把癌症防控关口前移，真正降低肠癌的发病率，提升癌症的五年生存率，携手共助“天下无癌”美好愿望早日实现。
拓展阅读
参考文献：
1、Br J Surg.2015;102(10):1175-83.2
2、 Ann Surg.2013;258(4):619-26; discussion 626-7.
3、NCCN结直肠癌诊疗指南 2021版
4、CSCO 结直肠癌诊疗指南 2021版
5、晋龙;眭玉霞;《诊断病理学杂志》2017年第11期
6、American Journal of Surgical Pathology；Volume 27, June 2003, Issue 6
7、结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识 2019
8、中国结直肠癌早诊早治专家共识 2020