肝癌患者术后5年复发率竟高达70%，究竟应如何监测？

引言

肿瘤的复发是许多肿瘤患者心中挥之不去的阴影，对肝癌而言尤其如此。肝脏的血管分布密集、血供丰富，肿瘤细胞容易侵犯血管和通过血流转移，《CSCO原发性肝癌诊疗指南2020》数据显示肝癌患者术后5年复发率高达50%-70%，因此肝癌的复发一直是临床和肝癌患者面临的难题和困境。目前肝癌的复发检测方法主要是影像学检查 (如B超、CT、增强MRI) 和血清肿瘤标志物 (甲胎蛋白AFP等) 。虽然影像检查是金标准，但其最早只能检测到数毫米大小的肿瘤病灶，而由于一些非肿瘤原因也会造成肿瘤标志物的数值波动，所以导致肿瘤标志物的检测结果并不稳定和准确。

近年来，随着肿瘤基因组学的发展和高通量测序技术的进步，基于ctDNA检测和高通量测序技术的微小残留病灶 (MRD) 检测用于肿瘤的复发监测已成为可能，引起了临床专家的强烈关注，被列入了2020版结肠癌NCCN指南推荐检测。今天，小编就用两个真实的案例给大家展示MRD在监测肝癌术后的复发性上所展现出的灵敏度和准确性。

案例一

肝切手术后MRD阳性，准确提示复发

患者陈先生，诊断为肝细胞肝癌且肝脏内有多个病灶，于2020年6月进行了肝切手术，术后复查未见明显复发灶，但术后送检华大进行了华见微^®MRD检测，结果为阳性 (提示存在微小残留病灶，复发风险高)，主治医生结合相应结果给陈先生安排了靶向治疗，两个月后复查MRD转为阴性。但就在9个月后的复查中华见微^®MRD复阳，引起了主治医生的警觉，并马上安排了磁共振检查，结果发现原病灶前内侧有一处结节状异常强化，疑似为复发灶。再次进行相关治疗后刘先生的MRD结果转阴，提示治疗有效。

图：患者MRD结果提示阳性后第二天进行MRI检查，发现原病灶前内侧有一处结节状异常强化，考虑是复发灶 (红框位置)

案例分析

1.患者手术后MRD阳性，提示复发风险高，需要密切随访。

2.术后9个月时MRD复阳，提示肝癌复发。

3.治疗后MRD转阴，提示治疗生效。

案例二

肝移植术后MRD阳性，提前3个月发现复发

患者徐先生，诊断为多病灶肝细胞肝癌，于2020年4月完成了肝移植手术。术后，主治医生为复发监测安排了华见微^®MRD检测，术后结果为阴性，但在2个月后MRD检测结果转阳 (提示复发)，并于影像检查确认了复发。主治医生为徐先生进行了消融治疗后MRD转阴，并持续阴性，提示了治疗效果好。

图：患者MRD结果提示阳性后2个月，影像检查发现肝右前叶下段结节 (红框处)，随后确诊为复发

案例分析

1.肝移植手术后MRD阴性，提示手术效果好，无微小残留病灶。

2.术后2个月MRD转阳，提示复发，而此时AFP指标仍在下降，说明在此案例中MRD比AFP更能准确提示复发情况。

3.MRD转阳后2个月，影像检查确认复发，说明MRD能比影像学检查更早发现复发。

4.消融手术治疗后，MRD转阴，说明治疗生效。

5.MRD的检测结果直接以阴性/阳性表示，比肿瘤标志物更为直观、简便。

什么是微小残留病灶 (MRD) ？

微小残留病灶 (Minimal Residual Disease，MRD) 指肿瘤患者接受治疗后，传统影像学 (包括PET/CT、MRI等) 或实验室方法不能发现残留病灶，但体内仍然存在肿瘤细胞的状态，可以通过液体活检 (ctDNA) 技术发现来源于肿瘤病灶的分子异常。实体肿瘤中的MRD有时也指Molecular Residual Disease，即分子残留病灶。MRD是引起肿瘤复发的重要因素，代表肿瘤可能持续存在和发生临床进展。

如何检测微小残留病灶？

循环肿瘤DNA (ctDNA) 检测技术因其高灵敏度和无创、便捷等特点，可以检测分子层面的MRD，比传统方法 (影像学、肿瘤标志物等) 更早发现肿瘤复发，因此越来越多地受到临床医生的关注。

ctDNA检测对肿瘤患者来说其实并不陌生，通过检测ctDNA来进行分子分型，可提供靶向治疗等药物的用药提示，在无法取得肿瘤组织的情况下，ctDNA检测是一种有效的补充方法。但通过ctDNA来检测微小残留病灶，和分子分型检测有明显不同。一是灵敏度不同，MRD检测对技术的灵敏度要求非常高，需要的技术标准是可稳定检测到万分级的ctDNA变异，而分子分型一般为千分级；二是两者的分析策略不同，分子分型只需要探查是否存在和用药相关的某些变异，因此可以使用通用 (固定) 的基因panel来检测，而MRD监测需要先检测患者肿瘤组织中的突变，再根据算法模型，“富集”和选取能够代表该患者的肿瘤发展的位点，在血液中进行追踪监测，即每个患者的监测panel都是个性化定制的。

ctDNA不同检测应用 (MRD检测、分子分型) 的技术对比

华大基因的华见微^®实体瘤MRD定制化检测，先通过对患者肿瘤组织进行近2万基因的全外显子测序，对每位患者的突变情况定制监测panel，再通过10万X超高深度高通量测序，监测患者血浆中突变频率低至万分级的ctDNA (循环肿瘤DNA) 变异，评估患者的MRD阳性/阴性状态，可以比影像学、肿瘤标志物方法更早、更准确地发现肿瘤复发。

  结  语  

今天分享的两个真实的临床案例分别是进行了肝切手术和肝移植手术的肝癌患者，在他们的术后监测中，MRD不仅准确地提示了复发，并且提前了数月提示了复发风险，对临床的治疗提供了可靠准确的判断依据，也为这两位肝癌患者术后高质量的生活和有预判的治疗带来了新的曙光。

MRD技术在我国乃至全球的肝癌临床诊疗中的应用已经越来越受到关注，它可以用于提示复发、评估当前的治疗效果等多个场景。而MRD与影像学、肿瘤标志物的结合应用，可以更早地发现肝癌的复发。另外，对于目前还没有明确标志物的疗法 (如抗血管生成靶向治疗、化疗、手术治疗等)，MRD也可以用于评估疗效，以便临床医生选择或及时更换治疗方案。

华大基因以“基因科技造福人类”为使命，将持续致力于以前沿的基因科技助力临床精准诊疗，2019年独家引进了目前临床询证证据最多、获得肠癌NCCN指南推荐、通过了FDA/CE认证的Signatera MRD检测技术，结合华大基因的国产自主测序平台，于2020年推出了华见微^®-肿瘤MRD定制化检测产品，可协助医生精准评估MRD状态，并以其高灵敏度、高特异性和更早预警复发而得到了临床的广泛认可。希望在不久的将来，中国肝癌患者群体能更大范围地受益于MRD技术的普及，进一步大幅度提高术后的生活质量。

拓展阅读