Nat Commun: 神经元衰老会加剧DNA损伤

近日，麻省理工学院的神经科学家发现一种名为HDAC1的酶对于修复与年龄有关的DNA损伤至关重要。此前研究表明，在老年痴呆症患者和健康老年人中，这种酶的含量通常都会减少。

在对小鼠的研究中，研究人员表明，当HDAC1丢失时，随着小鼠年龄的增长，特定类型的DNA损伤会累积。他们还表明，他们可以通过激活HDAC1的药物来逆转这种损害并改善认知功能。
 

研究人员说，研究表明，恢复HDAC1可能对阿尔茨海默氏症患者和与年龄有关的认知能力下降的人们都有积极的好处。

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Picower研究所的研究科学家Ping-Chieh Pao是该研究的主要作者，该研究今天发表在《Nature Communications》杂志上。

HDAC酶家族中有几个成员，它们的主要功能是修饰组蛋白，从而调控基因表达。2013年，作者实验室发表了两篇论文，将HDAC1与神经元的DNA修复联系起来。最新的研究中，研究人员探索了当HDAC1介导的修复失败时会发生什么。为此，他们对小鼠进行了工程改造，使小鼠神经元和星形胶质细胞中的HDAC1选择性缺失。

与正常小鼠相比，在生命的头几个月中，转基因小鼠大脑细胞中DNA损伤水平以及行为没有明显差异。但是，年龄增长，上述差异变得明显。DNA损伤开始在缺乏HDAC1的小鼠中累积，它们也失去了调节突触可塑性的能力。缺乏HCAC1的老年小鼠在记忆和空间导航测试中也显示出损伤。

研究人员发现，HDAC1的丢失会导致一种特定类型的DNA损伤，称为8-氧代-鸟嘌呤损伤，这是氧化性DNA损伤的标志。基于对阿尔茨海默氏病患者的研究显示，这类DNA损伤类型在患者体内很常见，而且通常是有害的代谢副产物积累引起的。大脑清除这些副产物的能力通常会随着年龄的增长而降低。

一种叫做OGG1的酶负责修复这种类型的氧化性DNA损伤，研究人员发现激活HGG1需要HDAC1。缺少HDAC1时，OGG1无法打开，DNA损坏无法修复。研究人员发现，对这种类型的损害最敏感的许多基因负责表达离子通道蛋白，而这些通道蛋白对于突触的功能至关重要。

原始出处：

Pao, P., Patnaik, D., Watson, L.A. et al. HDAC1 modulates OGG1-initiated oxidative DNA damage repair in the aging brain and Alzheimer’s disease. Nat Commun 11, 2484 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16361-y