Nature：研究发现了治疗某些神经系统疾病的新方法

由凯斯西储大学(Case Western Reserve University)医学研究人员领导的一个团队已经开发出一种潜在的治疗佩利措伊斯-梅茨巴赫病（Perizois-metzbach's disease，PMD)的方法。它是由基因突变导致的一种致命神经疾病，基因突变使机体无法正常制造髓鞘，髓鞘是神经细胞周围的保护性绝缘体。

利用小鼠模型，研究人员确定并验证了一种新的治疗靶点--一种由基因突变引起的有毒蛋白质。接下来，他们成功地使用了一系列名为ASOs(antisense oligonucleotides，反义寡核苷酸)的药物来针对产生异常蛋白质的核糖核酸(RNA)链以阻止其产生。这种治疗减少了PMD的标志性症状并延长了寿命，确立了这种方法的临床潜力。

图片来源：Case Western Reserve University

通过演示ASOs对神经系统中产生髓鞘细胞的有效传递，研究人员指出了使用这种方法治疗其他髓鞘疾病的前景，这些疾病是由这些细胞的功能障碍引起的，包括多发性硬化症(MS)。他们的研究于7月1日在线发表在《自然》（Nature）杂志上。

临床前的结果是令人影响深刻的。通常在出生几周死亡的PMD小鼠模型，能够住治疗后拥有正常的寿命，这项研究结果为PMD的首个治疗方法以及其他髓磷脂疾病的新治疗方法的发展打开了大门。

PMD袭击年轻人

PMD是一种罕见的遗传性疾病，涉及大脑和脊髓，主要影响男孩。症状可出现在婴儿期早期，并开始于眼球抽动和头部异常运动。随着时间的推移，儿童会出现严重的肌肉无力和僵硬、认知功能障碍、行走困难以及无法说话等发育问题。这种疾病缩短了预期寿命，病情最严重的人在儿童时期就会死亡。

这种疾病是由一种叫做蛋白脂蛋白1 (proteolipid protein 1，PLP1)的基因错误引起的。正常情况下，这个基因会产生蛋白脂蛋白(PLP)，这是髓磷脂的主要成分，它包裹并隔离神经纤维，使电信号在神经系统中得以正常传输。但是PLP1基因的缺陷会产生毒性蛋白，杀死产生髓鞘的细胞，阻止髓鞘的正常发育和功能，从而导致PMD患者严重的神经功能障碍。

PMD影响着世界各地的几千人。到目前为止，还没有任何疗法能减轻其症状或延长寿命。

近十年来，医学院的遗传学和基因组科学系教授Paul Tesar和他的团队一直致力于更好地了解和开发髓鞘疾病的新疗法。他们已经取得了一系列的成功，他们的治疗多发性硬化症的髓细胞再生药物现在已经进入商业开发阶段。

最新的研究

在目前的实验室工作中，研究人员发现抑制突变的PLP1及其毒性蛋白可以恢复产生髓鞘的细胞，产生功能性髓鞘，减轻疾病症状并延长寿命。

在确认PLP1是他们的治疗靶点后，研究人员进行了临床前治疗选择。他们知道PLP1基因的突变会产生错误的RNA链，而RNA链又会产生有毒的PLP蛋白。

因此，他们与Ionis Pharmaceuticals合作，后者是RNA靶向疗法的领军企业，也是ASOs的先驱。这些经过化学修饰的DNA短链可以被设计成与特定的RNA靶标结合并阻止其蛋白质产品的生产。

这正是在他们的研究中所发生的情况。其结果是髓磷脂得到了改善，运动能力得到了提高，寿命得到了实质性的延长。"ASOs提供了一个从源头切断致病蛋白质的机会。"

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ASOs的成功临床应用相对较新，但最近的进展似乎很有希望。2016年，美国食品和药物管理局批准了第一种治疗神经系统疾病脊髓性肌萎缩的ASO药物。这种名为Spinraza的药物由Ionis开发，Biogen Inc.将其商业化。更多的ASO疗法正在开发和临床试验中，有望解决许多神经系统疾病，目前尚无有效的治疗选择。

Tesar说，在他的实验室正在进行和计划中的实验将有助于指导未来的临床发展ASO治疗PMD。例如，研究人员想了解更多关于在症状出现后治疗效果如何、疗效持续时间有多长、需要多长时间进行治疗以及是否对所有PMD患者都有效--而不管他们的具体疾病形式如何。

尽管重要的研究问题仍然存在，但Tesar对这种方法进入PMD患者临床开发和试验的前景持谨慎乐观的态度，他真心希望他们的工作能为PMD患者和家属带来改变。

参考资料：

Research finds new approach to treating certain neurological diseases

Elitt， M.S.， Barbar， L.， Shick， H.E. et al. Suppression of proteolipid protein rescues Pelizaeus-Merzbacher disease. Nature (2020).