Nat Med: 神经异常导致罕见遗传疾病

最近一项研究确定了一种罕见的遗传病患者的神经元活动异常现象。此外，作者发现针对特定基因的过度表达和几种抗精神病药物的治疗有助于恢复正常的细胞功能。该研究由美国国立卫生研究院（NIH）资助并发表在《Nature Medicine》杂志上，阐明了22q11.2缺失综合征精导致精神疾病发展的因素。

22q11.2缺失综合征是由22号染色体q11. 2的遗传物质缺失引起的。患有22q11.2缺失综合征的人会出现心脏异常，免疫功能差，上颚发育异常，骨骼差异，以及发育迟缓等症状。此外，这种遗传突变使得患者患有自闭症谱系障碍（ASD）的风险提高了20-30％，精神病的风险提高了30倍。22q11.2缺失综合征是在ASD患者中发现的最常见的基因拷贝数变异现象，并且多达四分之一的患有这种遗传综合征的人会发展为精神分裂症谱系障碍。

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“就捐献细胞的患者数量而言，这是同类研究中规模最大的一项，对于研究该类精神疾病的关键遗传危险因素具有重要意义，”该研究小组负责人David Panchision博士说。

虽然可以成功控制这种遗传综合症导致的某些影响，例如心血管和免疫异常，但要解决相关的精神病影响却更具挑战。部分原因是对这种综合征导致精神疾病发生的潜在神经系统细胞缺陷的了解不多。

为了研究22q11.2缺失综合征患者中与精神疾病相关的神经通路，加州斯坦福大学精神病学和行为科学副教授Sergiu Pasca医学博士以及来自其他几所大学和研究所的研究人员采集了15名22q11.2缺失的患者以及15名健康对照样本，创建了诱导性多能干细胞。研究人员利用这些细胞在体外创建了三维大脑类器官，这些三维类器官概括了人类大脑皮层发育的关键特征。

“这些大脑的3-D细胞模型可以自我组织，例如，如果被引导成类似于大脑皮层，则包含深层和浅层的功能性谷氨酸能神经元以及非反应性星形胶质细胞，并且可以维持这种状态。因此，这些源自患者的模型在研究神经精神疾病方面具有极高的潜力。”

研究人员分析了整个100天发育过程中类器官中的基因表达。他们发现了类器官中与神经元兴奋性相关的基因表达变化。这些变化促使研究人员仔细研究了这些神经元中与电信号传导和通讯相关的特性。。当钙离子等通过细胞膜中的小通道进出细胞时，就会产生电荷。研究人员对数千个细胞进行了成像，并记录了来自具有22q11.2缺失综合征的个体的数百个神经元的电活动，并发现了钙进入和移出细胞的方式异常。

一种名为DGCR8的基因在22q11.2缺失综合征中缺失。研究人员发现，该基因的一个拷贝的丢失足以诱导神经元中出现兴奋性变化。此外，使用三种抗精神病药物（雷氯必利，舒必利或奥氮平）之一治疗22q11.2缺失综合征神经元，可在数分钟内恢复神经元静息膜电位的缺陷。

原始出处

Neuronal defects in a human cellular model of 22q11.2 deletion syndrome, Nature Medicine (2020). DOI: 10.1038/s41591-020-1043-9