Science子刊：环氧水解酶抑制剂可降低神经炎症，有望治疗阿尔茨海默病

神经炎症与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）密切相关。越来越多的人已认识到神经炎症在AD起着关键作用。

环氧脂肪酸（epoxy fatty acid, EpFA）是花生四烯酸代谢途径的衍生物，具有抗炎活性。然而，由于EpFA被可溶性环氧水解酶（soluble epoxide hydrolase, sEH）快速水解，它们的功效受到限制。

在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院的研究人员报道sEH主要在星形胶质细胞中表达，并在AD患者的死后大脑组织和5xFAD β淀粉样蛋白AD小鼠模型中升高。这种AD小鼠模型大脑中表达的sEH数量与大脑EpFA浓度下降有关。相关研究结果发表在2020年12月9月的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“An epoxide hydrolase inhibitor reduces neuroinflammation in a mouse model of Alzheimer’s disease”。

TPPU及其标准代谢物的合成，图片来自Frontiers in Pharmacology, 2019, doi:10.3389/fphar.2019.00464。

通过使用一种特异性的小分子sEH抑制剂，即1-三氟甲氧基苯基-3-(1-丙酰基哌啶-4-基)尿素（1-trifluoromethoxyphenyl-3-(1-propionylpiperidin-4-yl) urea, TPPU），这些作者报道了在体内，TPPU治疗保护野生型小鼠免受脂多糖（LPS）诱导的炎症。这一结果表明阻断sEH可能会补充EpFA，对抗神经炎症。

通过饮用水对这种AD小鼠模型长期施用TPPU可恢复EpFA，逆转小胶质细胞和星形胶质细胞的反应性和免疫通路失调。这与β淀粉样蛋白病理减少以及两项行为测试中的突触完整性和认知功能改善有关。

TPPU治疗与这种AD小鼠模型大脑中EpFA浓度的增加相关，从而证实这种小分子sEH抑制剂的大脑穿透性和靶标结合能力。这些发现支持进一步研究TPPU作为治疗AD的潜在治疗剂。

此外，这项研究鉴定出一种调节神经炎症的脂质代谢途径，为进一步开发sEH抑制剂作为AD的潜在治疗手段提供了支持。

参考资料：

Anamitra Ghosh et al. An epoxide hydrolase inhibitor reduces neuroinflammation in a mouse model of Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb1206.