阿尔茨海默症，他们用游戏唤醒关注；而他们砸了数千亿美元打水漂
在B站近期举办的游戏创作大赛上，游戏茶馆注意到又一款阿尔茨海默症（俗称老年痴呆）主题的游戏——《记忆海海》——获得了比赛优胜奖。这款游戏来自中国美术学院8人学生团队。
《记忆海海》的玩法，让游戏茶馆自然地联想到《笼中窥梦》：旋转场景，通过视差获得更多解密线索。《记忆海海》通过蒙太奇+双视角的表现手法，将玩家代入到老人回忆之中，逐步拼凑出老人心中的故事。
记忆海海
制作人shio希望玩家们通过游戏体会到阿尔茨海默症患者群体的需求与照顾者的感受，也希望用专业化的解读方式对这一社会现状与人伦困境表达真诚的关注。
近期关注到阿尔茨海默症群体不止shio同学，还有来自帧间工作室（《6栋301房》）与个人开发者Gillian Yue（《阿尔茨海默：守护》）。
《阿尔茨海默：守护》美术风格十分独特，采用极简风，游戏画面基本以简笔画形式呈现。但游戏音效对气氛烘托到位，部分挽救了游戏的代入感。在游戏茶馆看来，《阿尔茨海默：守护》讲了一个好故事，通过往事浮现，带领玩家走过一位阿尔茨海默症患者从小到大的一生。
阿尔茨海默：守护
“即使记忆退散，曾经的所思所想所感亦会如晚风般，轻轻与你拥抱。”制作人Gillian Yue在TapTap页面上如是写道，他希望游戏能让更多人能够了解阿尔茨海默症。
相对而言《6栋301房》在完成度上表现更加成熟，游戏也被Gamera Games签下，目前在Steam上提供DEMO下载。《6栋401房》以第一人称视角展现阿尔茨海默患者的世界，通过走迷宫寻找物品，渐渐拼凑出失去的记忆。在还原阿尔茨海默患者视觉空间技能障碍的症状时，《6栋301房》以受限、晃动的视线范围来表现。服用药物后，玩家的视线范围会逐渐扩大、稳定。
6栋301房
在虚拟世界，游戏人以游戏的方式来还原阿尔茨海默患者症状，通过游戏模拟，呼唤人群关注阿尔茨海默症群体。
而在现实世界里，阿尔茨海默症依然面临病因不明，缺乏有效治疗手段的困境。“常常帮助，总是安慰”是医生面对阿尔茨海默患者时的真实写照。
关于阿尔茨海默症
那么阿尔茨海默症是一种什么样的疾病呢？现在治疗上又面临哪些困境呢？游戏茶馆请到了一线临床的专业医生做科普。
四川省人民医院 神经内科 主治医师黄睿：
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种隐匿性起病并进行性加重的神经系统变性疾病。根据《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每过去3秒全世界就有1例新发阿尔茨海默病患者。我国有接近1000万名阿尔茨海默病患者，占全球患者总数的1/4。[1]
阿尔茨海默病患者最常见以及最特征性的症状为近记忆力下降。比如患者能记住年轻时候的事情，却会忘记刚刚发生的事情。患者反复询问同一个问题，也是近记忆力下降的表现。除了近记忆力下降以外，阿尔茨海默病患者还会出现言语障碍、情绪及性格改变、日常生活能力下降等症状，严重时会失去自理能力，甚至不会自己吃饭和上厕所。目前阿尔茨海默病尚无治愈的方法，现有的治疗仅能使疾病发展稍减慢以及部分对症治疗。因此，阿尔茨海默病的预防显得尤为重要。[2]
既往的研究建议如下预防阿尔茨海默病：1）避免体重过轻（BMI在18.5-24.9范围最佳）；2）保持健康的生活习惯，注重饮食多样化，控制好血压、血脂，血糖等影响因素；3）放松心情，避免过度紧张及抑郁情绪；4）多学习，提高认知储备，适量锻炼，每周至少150分钟的中高强度的锻炼等；5）阿尔茨海默病高危人群可定期进行相关筛查。[3]
阿尔茨海默药物研发屡战屡败 千亿美元打水漂
今年6月，国际制药巨头罗氏公司宣布自家阿尔茨海默症候选药物crenezumab（克雷内治单抗）在二期临床试验中失败。
二期临床试验结果显示，接受crenezumab治疗组的患阿尔茨海默症高风险人士与安慰剂组相比，在认知能力或情景记忆功能变化方面没有显示出统计学差异。也就是说crenezumab并不能预防或降低高风险人士患阿尔茨海默的概率。
罗氏公布的资料显示，crenezumab是一种清除β-淀粉样蛋白的单抗药物。而β-淀粉样蛋白被认为是导致阿尔茨海默症的主要“元凶”。上世纪80年代，德国科学家从阿尔茨海默患者头脑斑块中发现了淀粉样蛋白，并命名为β-淀粉样蛋白，建立起该蛋白与阿尔茨海默症的关联。
这并非crenezumab第一次在治疗阿尔茨海默症上失败。2014年，crenezumab在治疗阿尔茨海默轻症的临床试验中失败。
接连的失败可能提示罗氏这款候选药物已无价值，而罗氏已在阿尔茨海默症上投入了上百亿美元的研发费用，基本都打了水漂。
阿尔茨海默症药物研发就像是一个吞噬一切资源的黑洞。各大药企、科研机构前赴后继，屡战屡败，尸骨累累。
除了罗氏外，游戏茶馆观察还有辉瑞、默沙东、渤健、礼来以及诺华等国际医药巨头投身阿尔茨海默症新药研发当中，砸了无数的人力物力和财力。据统计，自2002年以来全球已在阿尔茨海默症上烧掉了数千亿美元的经费。但基本没有达成突破性进展，失败反而是比比皆是。
近二十年来，美国FDA仅审批通过一款阿尔茨海默症新药——aducanumab（阿杜那单抗）。这也是一款靶向β-淀粉样蛋白的单抗。但这款新药背后争议不断，药效并不明确，已被欧洲药品管理局、日本厚生省拒绝。
当然也不能简单认为这数千亿美元打水漂是浪费。如果没有前人在探索路上交学费，那么后人离阿尔茨海默症研究新突破就更遥远。
论文涉嫌造假，β-淀粉样蛋白假说倍受质疑
据《科学美国人》，阿尔茨海默症新药研发失败率高达99.6%，远超癌症新药研发失败率（81%）。归根结底，如此之高的失败率还是因为阿尔茨海默症病因不明。新药研发犹如蒙住双眼去碰运气。
在业界占据主流声音的β-淀粉样蛋白，也仅是一种假说而已。科学界还有神经炎症假说、病毒感染假说以及tau（微管相关蛋白）蛋白假说等等。在经历靶向β-淀粉样蛋白药物一次次的失败后，科学界对β-淀粉样蛋白假说的质疑越来越多。而近期《科学》杂志对于一篇β-淀粉样蛋白重要论文的学术打假，更让这种质疑声达到极点。
2006年，明尼苏达大学知名神经科学家Karen Ashe团队在顶刊《自然》上发表一篇关于β淀粉样蛋白的论文。这篇论文中， Ashe团队从阿尔茨海默症小鼠模型中分离得名为Aβ*56的β淀粉样蛋白寡聚体，并将Aβ*56寡聚体注入到其他正常小鼠体内，观察到了神经毒性，损伤小鼠记忆。
这篇论文在此后数年里被引用多大2300余次，影响力甚广。不过后续研究者多数未能复现Ashe团队的这个实验，甚至都未能从人类组织、体液中提取到Aβ*56。
今年《科学》杂志调查后认为，该论文中多张实验图涉嫌篡改造假。7月，《自然》启动调查程序，建议学界审慎对待该论文结论。
虽然Aβ*56这篇论文可能是造假，但并没有误导阿尔茨海默症新药研发。因为相关新药研发集中在Aβ*42与Aβ*40等寡聚体上。
但学界对β-淀粉样蛋白质疑声不绝于耳。一些学者认为，β-淀粉样蛋白只是阿尔茨海默症的“果”，而非“因”；另一些学者认为，阿尔茨海默症是一类综合征，并非由单个病因驱动的疾病。事实上，药物研发领域也正在减少对β-淀粉样蛋白的关注。
据美国阿尔茨海默症药物发现基金会2021年鉴显示，去年全美共有118项阿尔茨海默症新疗法正在临床试验中，而其中有27项新疗法靶向错误折叠蛋白（β-淀粉样蛋白、tau蛋白等），占比19%。而2018年时，靶向错误折叠蛋白疗法的占比达到28%。
靶向错误折叠蛋白的新疗法占比在减少
我们踏上的旅程还有大量未知
过去数十年里，科学家们相继发现了部分细胞周期调控信号与免疫检查点信号通路，癌症研究领域有了突飞猛进的进步。一大批靶向、免疫疗法应运而生，有效提高了癌症病人生存期与生活质量。
而神经系统研究领域，还存在着大量未知。神经退行性疾病（如阿尔茨海默症、渐冻症）、神经系统肿瘤（如胶质瘤）、神经免疫性疾病（如多发性硬化）等发病机制不明，缺乏有效治疗手段或有效根治手段。病人生活质量不高，社会负担较大。
路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。
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参考文献：
[1] Alzheimer’s Disease International. World Alzheimer Report 2018.
[2]BALLARD C, GAUTHIER S, CORBETT A, et al. Alzheimer's disease [J]. Lancet, 2011, 377(9770): 1019-31.
[3]YU J T, XU W, TAN C C, et al. Evidence-based prevention of Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis of 243 observational prospective studies and 153 randomised controlled trials [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2020, 91(11): 1201-9.