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“达菲”是怎么炼成的

2018-02-16 方舟子 方舟子 方舟子

              “达菲”是怎么炼成的


    一场新型流感,让很多人首次听说了一种叫“达菲”的治疗流感的药物。有些人可能觉得奇怪,市场上不是一直有感冒药卖吗,达菲有什么稀奇的?市场上随便买得到的感冒药,都是镇痛、退烧、通鼻塞等缓解感冒症状的药物,只是“治标”的,而达菲能够“治本”——抗击流感病毒。达菲不是第一种抗流感病毒的药物,却是用得最多的、最著名的抗流感病毒药物。


    有的人听说达菲的生产原料是八角茴香,便以为那是中药或是受中药的启发研发的。其实达菲的研发和中药或其他传统药物毫无关系,完全是在现代生物学和化学的指导下设计出来的。传统药物和许多现代药物都是在长期的医疗实践中碰运气偶然发现的。人类一直有个梦想,希望有一天能够针对疾病的病原,理性地设计出新的药物。这个梦想只有在对生命现象的研究达到分子层次之后才得以实现。达菲的研发,就是理性地设计新药的典范。


    要设计新药,首先要能够在细胞、分子水平上深入地了解疾病发生的机理,这需要做长期的、大量的生物医学基础研究。达菲的设计可以一直追溯到上个世纪40年代。当时纽约洛克菲勒研究所的科学家发现,流感病毒在低温条件下能让红细胞凝聚起来;但是加热到37摄氏度时,聚集的红细胞就分开了,病毒也脱离了红细胞。后来人们发现,让红细胞聚集起来的是流感病毒表面上的一种蛋白质,这种蛋白质就被叫做血凝素,它和细胞表面上一种叫唾液酸的糖分子结合,让病毒能够混进细胞里去。让病毒脱离细胞的是病毒表面上的另一种有酶的活性的蛋白质,它能水解唾液酸。唾液酸是神经氨酸的衍生物,所以这种酶就叫做神经氨酸酶。


    神经氨酸酶对流感病毒的繁殖至关重要。流感病毒入侵细胞,制造出许多新病毒后,新病毒还通过唾液酸和细胞连接在一起,要靠神经氨酸酶水解唾液酸,切断新病毒和旧细胞的联系,新病毒才能去入侵其他细胞。知道了这一点,就不难想到,如果能够发现一种药物抑制住神经氨酸酶的活性,病毒没法去感染新的细胞,也就抑制住了病毒的繁殖。


    要找到这种药物,还得知道神经氨酸酶长什么样。1983年,澳大利亚分子生物学家破解了神经氨酸酶分子的立体结构,发现它是由4个一模一样的部分组成的,形状就像一个“田”字,正中央是个窟窿,那就是和唾液酸结合、将它水解的地方。


    如果我们能找到一种化合物,把它塞进这个窟窿里头,细胞上的唾液酸被堵在了外面,神经氨酸酶的活性不就被抑制住了?你可能会想到,用唾液酸不就成了?让外来的唾液酸堵死了神经氨酸酶,细胞上的唾液酸就不会受病毒的骚扰了。没错,研究人员首先试的就是唾液酸,但是发现唾液酸不是一种很好的抑制剂,容易从窟窿掉出来。我们需要对唾液酸做一些改造,让它和神经氨酸酶结合得更牢固一些。


    怎么改造呢?还得再仔细研究研究神经氨酸酶的分子结构。它的窟窿有一个地方是带负电的,唾液酸和它相对应的位置上是一个羟基,于是澳大利亚研究人员尝试把这个羟基换成带正电的基团,异性相吸,能增强结合。最终发现换成胍基最有效,抑制效果是唾液酸的1000倍!1989年,研究人员合成了这种带胍基的唾液酸类似物,取名扎那米韦,经过临床试验证明它确实能有效治疗流感后,1999年被美国食品药品管理局批准上市,商品名叫“乐感清”。


    但是乐感清正由于带了胍基,使得它没法被肠道吸收,不能口服,只能是做成粉末喷剂,吸入到肺里起作用。这种方式不符合人们的用药习惯。人们还是希望能有一种类似的口服药物。1992年,美国研究人员找到了新的设计思路。他们发现唾液酸分子上有一个位置和神经氨酸酶的窟窿没有接触,窟窿具有疏水的性质,如果在唾液酸分子的这个位置添加一个疏水基团,不就和窟窿结合得更紧了吗?研究人员据此在计算机上设计出了600多种化合物,交给化学家合成,然后由生物学家进行测试。在1995年底发现其中代号GS4071的化合物能强烈地抑制神经氨酸酶的活性。


    但是GS4071和乐感清一样没法被肠道吸收。研究人员对它再做改造,把其中的羟基变成乙酯,解决了口服吸收的问题。这种新的化合物取名奥司他韦,被吸收进体内后,在肝脏被分解成了GS4071,然后发挥药效。经过临床试验后,1999年奥司他韦被美国食品药品管理局批准上市,商品名叫“达菲”。


    达菲最初是用金鸡纳树皮提取的奎尼酸做为原料合成的。这种原料过于短缺,无法大规模生产,所以后来改用莽草酸做为原料。莽草酸普遍存在于植物中,八角茴香中的含量最高,中国出产的八角茴香就成了生产原料。目前八角茴香产量的90%都被用来生产达菲。于是国内就出现了八角茴香炖肉可以预防流感的谣传。其实八角茴香中的莽草酸要经过十几步复杂的化学反应才变成奥司他韦这种自然界没有的新物质,整个过程历时6~8个月!


2009.6.1


               “达菲”的疗效是怎么证明的



    每出现一种新型疾病,国内总会有一些医生乘机吹嘘其医术、药厂乘机推销其产品,再新奇的疾病,也斗不过其祖传药方。2009年的新型流感也不例外,甚至各省、各市都推出自己的药方,似乎流感病毒也会入乡随俗。并没有任何证据证明这些药方有效:医生的宣称、患者的证词和官员的认可都不是证据。现代医学对药物采取的是“无效推定”,没有证据证明有效,就不承认其有效。这些祖传药方也就只能在国内自得其乐。如果一种药物被证明了有效,那就不会只限于一国一地,全世界都会使用。所以虽然国内有无数的祖传药方声称对新型流感有疗效,国内医院治疗时首选的药物仍然是达菲,因为它的抗流感病毒的疗效已被证实,世界公认。


    达菲的研发始于1992年年底。当时,美国加州一家生物技术小公司“吉里德科学”(Gilead Sciences)根据流感病毒的神经氨酸酶的分子结构,设计出能够抑制其活性的化学分子,加以人工合成,然后检验是否真能抑制流感病毒的增殖。在测试了600多种化学分子后,1995年年底,一种后来称为达菲的新化学物质被选中了。


    体外的实验证实达菲能够强烈地抑制流感病毒。但是离体实验未必能反映人体的情形。药物有可能无法被人体吸收,即使能被吸收也不一定能够发挥作用,而且还可能对人体产生不良反应。这些是无法在离体实验中观察到的。


    出于人道的考虑,不能就直接拿人来做试验,先要在动物身上做。因为不同种类的动物对药物的反应可能会不同,往往要用到两种以上的动物。研究人员分别用小鼠、大鼠和狨猴做毒性试验,又在感染了流感病毒的小鼠和雪貂身上做治疗试验,发现达菲很有效,而且没有明显的毒性。


  但是动物和人的生理毕竟还是有所区别,对动物有效、毒副作用小的药物,对人体不一定如此。只有临床试验才能最终决定一种药物是否对人体有效和有何毒副作用。然而,临床试验的费用非常高,往往需要上亿美元的资金,不是小公司负担得起的。“吉里德科学”在大制药公司中寻找合作伙伴,最终和世界最大的制药公司之一瑞士罗氏达成协议。


    1997年3月11日,第一位试验对象吃下了从没有人吃过的达菲。试验的第一阶段目的主要是观察药物是否会出现急性毒副作用,以及人体对药物的吸收、代谢和排泄情况,在几十名健康人身上试验就可以了。在发现达菲能被人体很好地吸收,而且没有明显的不良反应之后,就进入了临床试验的第二阶段。


    在第二阶段,要在上百名病人身上做试验,看看药物是否有疗效,用多大的剂量会有效。但是此时是五月份,不是流感季节,找不到流感病人。研究人员不想坐等流感季节的来临。他们找来117名健康志愿者,往他们的鼻腔里塞进一团浸泡了流感病毒的棉花,让他们感染上流感。


    第二阶段通过后,开始了最关键的第三阶段临床试验,要在上千名病人身上做试验,而且必须是实际生活中的流感病人。但是靠症状很难把流感和普通感冒区分开,误诊率高达70%。要确诊就必须检测病人身上是否有流感病毒,但是等检测结果出来,病人病情已自然缓解甚至痊愈了。不过,在爆发流感的社区,一个有感冒症状的病人患流感的可能性高达70%,可以用他们来做试验。


    罗氏公司联系了世界各地300多名医生参与试验,等待1997~1998年冬季流感的来临。达菲只在流感症状出现的36小时内使用最有效,但人们一般不会在得了流感后马上就去看医生,所以虽然有这么多医生帮忙,要找到合适的试验对象仍然不容易:1997年11月底找到第一位,一直到1998年4月15日才找到第1355位也是最后一位试验对象,少于预期的数量,也只能将就了。


    但是怎么知道达菲对这些病人确实有疗效呢?一个病人吃了达菲之后,病好了,并不能就证明达菲确实有效。流感(以及许许多多疾病)不吃药也会自然好转、痊愈,在接受了“吃药”的心理暗示后,即使吃的是无药效的假药(所谓安慰剂),也会好得更快。为了排除这种情况,要把病人分成两组进行比较,一组吃达菲,一组吃外观相同的安慰剂。怎么分组很有讲究。如果由研究人员来挑选病人,就可能有意无意地把病情较轻的病人挑选入新药组,使得新药组的疗效过于显著。因此病人将进入哪一组完全由随机产生的编号来决定,而不是人为地挑选,以保证两组的病人有相似的情况。


    为了排除心理暗示的影响,不能让病人知道他分在哪一组。而且,医生、研究人员也不能知道病人的分组情况(所谓双盲)。如果他们知道了,可能会对新药组病人更精心护理或施加暗示影响病人,在判定疗效时,会倾向于更正面评价新药组病人,更负面评价对照组病人,只收集对新药有利的数据而忽视不利的数据等等,从而出现主观偏差。分组情况由第三方掌握,最后才解密。


    1998年7月,来自世界各地的试验结果都收集到了,很快就统计出了结果:服用达菲的病人与服用安慰剂的病人相比,病程平均缩短1.3天。1999年3月,罗氏公司向美国食品药品管理局提交达菲上市申请,10月,被批准上市,流感季节刚好来临。


2009.6.7.


                “达菲”上市以后


    达菲在1999年10月上市,起初的反应平平,销量不佳,到2002年时,总共也只卖出了550多万盒(一盒含10粒75毫克达菲,相当于一个疗程的用药)。西方国家对药物宣传在法律上有很多限制,有的国家根本就禁止药厂为处方药做任何形式的广告,一种新药要让医生、患者知道其存在,本来就不容易。而且,长期以来,医生一直告诉人们,治疗流感没有特效药,最好在家中休息,多喝水,必要时自己服用缓解症状的药物。突然要流感病人改变习惯去看医生要药吃,更不容易。何况,达菲的作用只是让病程平均缩短了1.3天,对大多数人来说并没有吸引力。


    达菲的另一个卖点是能够预防流感。临床试验表明,在爆发流感的社区,连续服用达菲42天,能使流感发病率从安慰剂对照组的4.8%降低到1.2%。但是注射流感疫苗显然是更方便、便宜、更少副作用、保护时间更长的预防方法。所以这个卖点同样不太吸引人。


    随后的一些研究表明达菲并非是一种可有可无的奢侈品,对某些人群来说达菲可以是救命之药。儿童患流感后的最大威胁是可能并发致命的肺炎。一项研究表明,达菲能让患流感儿童并发肺炎的风险降低53%。另一项研究显示,病情严重的流感病人在服用达菲后,死亡率降低了71%。


    但是真正让达菲时来运转的,是2003年开始爆发的H5N1禽流感。实验证明达菲对这一亚型的禽流感有效。由于担心禽流感会在人群中传播,世界卫生组织建议储存达菲做好准备,各国政府纷纷向罗氏制药公司发去了订单。在2005~2007年间,各国政府订购的达菲有2亿盒之多。许多人乘机抢购、囤积达菲。达菲的年销售额接连翻番,2001年只有7600万美元,2005年一下子冲到13亿美元,2006年达到了21亿美元,此后有所下降,但2009年的新型流感看来又会让达菲的销量创下记录:各国政府已为此订购了2亿多盒达菲。达菲成了罗氏公司的摇钱树。


    这完全出乎罗氏公司的预料。到2005年时他们发现达菲的生产已供不应求,主要原因是原料短缺。达菲是用从中国进口的八角茴香提取的莽草酸做原料生产的,生产1盒达菲要用到1.3克莽草酸,要从13克八角中提取。中国生产的八角绝大部分(90%)都已被罗氏公司用来生产达菲,产量难以再提高。幸好,在这一年美国密歇根州立大学教授约翰·佛罗斯特(John Frost)发现了通过大肠杆菌发酵生产莽草酸的方法,被罗氏公司采用,让达菲的生产不再受原料来源的限制,最大年产量可以达到4亿盒。其他研究者也发现了从其他植物提取莽草酸,或者干脆不用莽草酸,用别的原料合成达菲的方法。


    根据临床试验的结果,达菲非常安全,有少数人出现了恶心、呕吐、腹泻、支气管炎、晕眩等不良反应,但是服用安慰剂的人也都有人出现了这些不良反应,而且出现的比例差别不大。随着达菲大规模使用,出现了其他不良反应的报告,其中最广为人知的,是在2007年日本政府报告说,自2001年以来有128人在服用达菲后出现精神错乱,有8人因此自杀身亡。这些人以青少年为主,日本政府因此禁止让青少年服用达菲。罗氏公司对此回应说,严重的流感也会使某些人出现精神错乱,不能证明它是由于服用达菲引起的,而且迄今全世界已有5千万人服用达菲(其中60%的使用者在日本),即使这些精神错乱的病例是达菲引起的,比例也极低。美国食品药品管理局也认为不能确定达菲与这些病例之间的因果关系,但是为了慎重起见,要求在达菲的说明书中把精神错乱列为可能的副作用。


    流感病毒非常容易发生突变。达菲是通过抑制流感病毒的神经氨酸酶活性而起到抗病毒作用的。不同亚型的流感病毒的神经氨酸酶存在明显的差异,所以神经氨酸酶成了区分流感病毒亚型的标记之一。但是不同亚型的流感病毒的神经氨酸酶的活性中心的结构却都一样,达菲打击的正是这一活性中心,因此理论上说,达菲对所有亚型的流感病毒都会有效,包括新型的流感病毒。


    但是这并不意味着我们从此有了治疗流感的万能药。随着达菲大规模的使用,必然会出现具有抗药性的流感病毒,它们要么在神经氨酸酶的活性中心出现了突变,要么不需要神经氨酸酶的活性也能增殖,这样都会让达菲失去了作用。不过,发生这类突变的流感病毒的毒性或传染性都会减弱,比如已知一种抗药性流感病毒的传染性降低了100倍,几乎没法在人群中传播。近年来抗达菲的流感病毒越来越频繁地出现。在2008/2009年的流感季节,美国发现的H1N1流感病毒几乎百分之百地抗达菲,蹊跷的是,它们的出现似乎与达菲的使用无关。幸好,随后出现的新型H1N1流感病毒仍然对达菲敏感,让达菲再次成为了明星药物。


    我们无法预料达菲还会继续风光多久。我们可以预料的是,未来将会有更有效、副作用更低的抗流感病毒药物取而代之。一种药物通过了临床试验、获得了广泛使用并不能保证它的长命。由于抗药性,抗菌素、抗病毒药物的更新换代尤其迅速。反倒是那些声称已使用了几百上千年永不过时的灵丹妙药令人起疑。人类与疾病的较量,是一场此消彼长、无法叫停的竞赛。一劳永逸的灵丹妙药只出现在幻想中。


2009.6.15


(收入《大象为什么不长毛》。点击“原文链接”或识别下面二维码购买方舟子、伊雁声著作签名版。因为春运微店将从2月22日起根据订货顺序发货。)


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