Acta Neuropathologica: 胰岛素样生长因子2（IGF2）通过细胞外处理蛋白质聚集物来预防亨廷顿病

蛋白质错误折叠和聚集被认为是导致多种脑疾病，神经退行性变的初始事件之一，这些疾病被统称为蛋白质错误折叠障碍（PMDs），这类脑疾病主要包括肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆症、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏病（HD）等。神经元蛋白质稳态受损是许多神经退行性疾病的一个显著特征，主要表现为内质网（ER）功能的改变。本文作者团队以前报道过靶向转录因子XBP1，内质网应激反应的关键介质，在各种神经退行性变模型中延缓疾病进展和减少蛋白质聚集。为了确定可能解释XBP1缺陷的神经保护作用的疾病修饰基因，我们对这些动物的大脑皮层和纹状体进行了基因表达谱分析，发现胰岛素样生长因子2（IGF2）是主要的上调基因。

在本文中，我们研究了IGF2信号对亨廷顿病（HD）模型中蛋白质聚集的影响。细胞培养研究表明，IGF2处理减少了突变亨廷顿蛋白和多聚谷氨酰胺肽的细胞内聚集物的负荷。这些结果是用诱导多能干细胞(iPSC)衍生的来自血液透析患者和脊髓小脑性共济失调患者的中度脊髓神经元验证的。突变型亨廷顿蛋白水平的降低与细胞内蛋白半衰期的缩短有关。IGF2引起的异常蛋白聚集水平的降低与自噬活性和蛋白酶体途径无关，这是突变亨廷顿蛋白清除的两个主要途径。相反，IGF2信号通过涉及肌动蛋白动力学变化的外体和微泡增强了可溶性突变亨廷顿蛋白物种的分泌。使用基因疗法将IGF2注射到高密度小鼠的大脑中，导致三种不同动物模型中突变亨廷顿蛋白的水平显著降低。此外，对人体死后脑组织和血液样本的分析显示，血液中的IGF2水平有所下降。这项研究确定IGF2是HD中的一个相关因子，可以作为一种疾病调节剂，缓冲异常蛋白质的积累。

在本次实验中，除了iPSC，还使用了Neuro2a和HEK293T细胞，除非另有说明，通常会采用自噬、蛋白酶体或胞吐抑制剂治疗16小时。

总的来说，我们的研究认为IGF2是一种有趣的疾病调节剂，也是治疗血液透析的一种有趣的候选分子。由于IGF2是一个可溶解的因素，因此开发基因转移策略来提高大脑中IGF2水平可能会成为未来治疗发展的一个有吸引力的方法。

原始出处：

García-Huerta, P., Troncoso-Escudero, P., Wu, D. et al. Insulin-like growth factor 2 (IGF2) protects against Huntington’s disease through the extracellular disposal of protein aggregates. Acta Neuropathol 140, 737–764 (2020). https://doi.org/10.1007/s00401-020-02183-1

往期精彩回顾