运动干预脑衰老：新进展与再认识
本文综述了脑衰老发病的复杂生物学机制，包括胶质细胞激活及炎症反应、氧化应激损伤、干细胞耗竭、DNA修复损伤、线粒体功能障碍等机制的研究进展；总结了近些年来运动与脑健康领域出现的新方法，包括表观遗传学、外泌体、肠道菌群、运动因子、异体共生、组学分析等的研究和应用；提出了运动干预脑衰老从基础到临床转化的可行性思考。
衰老是慢性疾病最大的危险因素，包括癌症、心血管或代谢疾病、阿尔茨海默病、关节炎等。作为受衰老影响最大的人体器官之一，脑衰老在其中受到的影响不言而喻。
随着世界人口老龄化问题的日益严峻，如何积极应对老龄化，延缓脑衰老，促进健康水平，维持脑健康成为全球瞩目的社会话题。
健康的生活方式已被认为是对抗衰老、阻止由脑衰老而伴随的认知、情绪等能力的改变，延缓脑衰老的重要选择。
已有大量的研究表明运动有益于大脑的结构和功能，特别是在老年群体，可起到维持脑健康、改善认知能力、延缓脑衰老的作用。
脑衰老过程的复杂性，决定了寻找在衰老过程中维持脑功能和抗病能力并使其保持最佳状态的方法是一项极具艰巨的挑战。衰老本身与多个生理系统的渐进性稳态失调有关，这会损害机体的储备、恢复力和内在能力。
综合研究人员在脑衰老领域展开的细胞和分子水平上的研究可知，其分子生物学机制包括胶质细胞激活及炎症反应、氧化应激损伤、干细胞衰竭、DNA修复功能受损等。
脑衰老的复杂生物学机制
衰老脑中小胶质细胞表现出激活状态，其特征是获得变形虫样形态，产生促炎性细胞因子。在脑衰老和神经退行性疾病中，免疫细胞的异常激活还会导致突触变性、功能损伤。
目前研究表明，体育锻炼可以对中枢神经系统中的小胶质细胞产生影响，调节各种抗炎因子的表达。然而，运动下调相关促炎因子的机制尚不清楚，其可通过多种来源分泌，其潜在机制需要进一步深入研究。
活性氧（reactiveoxygen species，ROS）是生理功能产生的代谢副产物，但在高水平时可能有害。最新研究表明，累积的氧化应激可能是导致认知老化和AD等神经退行性疾病的关键机制之一。
运动可以作为一种温和的刺激方式，促进适应，从而增强抗氧化防御系统、改善线粒体功能和诱导氧化还原重塑。
成体干细胞对于维持组织内稳态和再生至关重要，干细胞的定量和定性下降，被称为干细胞衰竭，是衰老的驱动因素之一。
众多研究表明，干细胞耗竭与众多脑疾病的产生机制相关，包括帕金森病、AD等，具体表现为NSCs在神经元分化和DNA修复等方面存在缺陷。
在正常的细胞功能过程，线粒体和细胞核中的DNA经常受到ROS的破坏，因其内存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，因此维护DNA分子的完整性对细胞至关紧要。
在正常的细胞中，受损的DNA可通过其修复途径将受损的DNA碱基迅速清除，并用未损坏的碱基取代，包括同源重组、错配修复、核苷酸切除修复、碱基切除修复。
对人和啮齿动物脑组织的分析研究表明，在衰老过程中，受损的核DNA和线粒体DNA数量增加、DNA修复蛋白表达和酶活性的降低。
线粒体功能障碍被认为是衰老的主要特征。研究表明，健康的线粒体和线粒体DNA在延长健康衰老和延长寿命方面起着重要作用。相反，线粒体和mtDNA的异常会加速过早衰老。
在衰老的过程中，线粒体的数量会随着年龄的增长而减少。另外，在非人灵长类动物和人类的老化组织中，研究发现mtDNA缺陷积累，ROS产生增加，以及在其脑组织中线粒体功能的降低，表明与年龄相关的mtDNA缺陷积累与衰老有关。
表观遗传学（epigenetics）调控机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA作用等。研究指出表观遗传的改变是导致衰老的重要因素之一，表观遗传修饰有望成为一个有潜力的抗衰老治疗策略。
DNA甲基化是在衰老过程中广泛研究的表观遗传修饰，随着衰老的发生，生物体DNA总体甲基化水平下降。最近的研究表明：运动训练可以通过表观遗传重编码来防止加速的生物老化并保持身体机能。
组蛋白修饰包括组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等。不同修饰状态的组蛋白，均能调控细胞的衰老和寿命。通过跑台运动对大鼠进行干预，结果发现运动可诱导大鼠海马组蛋白乙酰化的选择性变化，并伴随着记忆的改善。
miRNA也在细胞衰老过程中发挥着至关重要的作用，多个miRNAs可通过负调控衰老相关性通路中的靶基因影响细胞衰老的进程。近年来，有关lncRNA的研究逐渐增多，有研究证明急性强迫运动可以改善lncRNA的表达，坚持长期运动，小鼠脑功能在行为学实验中得到较好的改善。
外泌体从细胞外环境中衰老细胞释放的microRNA，能够在周围细胞中诱导衰老。外泌体介导的神经元之间或神经元与神经胶质细胞之间的相互通信失调会引发疾病，同时外泌体也可以从神经细胞中隔离神经毒性成分，并产生神经保护性成分。
在一项使用T2DM的小鼠模型的研究中发现，含有几种miRNA的心脏来源的外泌体，在通过急性耐力运动后被释放，并由此推测，这些特定miRNA的增加会对基质金属蛋白酶9基因表达产生负面影响，并减轻心脏纤维化。
在低至高运动强度下锻炼大鼠，发现在细胞外囊泡中含有的miRNA含量与运动强度之间存在相关关系。
“微生物群-肠道-脑轴”即肠道微生物通过调节神经免疫功能、感觉神经信号传导和代谢活动来影响中枢神经系统。衰老过程中，肠道微生物群随年龄变化而变化。
相比成年人来说，老年组中升高的一些代谢物（胆碱、三甲胺、N8-乙酰亚精胺）是动脉硬化和结直肠癌等年龄相关疾病的危险因素。有研究报道运动的降压作用涉及自发性高血压大鼠肠道菌群的重塑和“肠-脑”轴的改善。
从肌肉和其他组织中分泌“运动因子”可向大脑发出信号，介导运动促进脑功能的效果：运动刺激海马组织摄取血液释放的神经营养因子胰岛素样生长因子1（IGF-1），促进神经再生；运动后血液产生抗炎因子-补体信号抑制因子簇集蛋白(Clusterin)，产生抗炎作用，有益于大脑；运动能够促进血液中糖基化磷脂酰肌醇特异性磷脂酶D1(GPLD1)的水平，改善老年小鼠的认知功能障碍。
大量研究证实通过运动因子的产生会对大脑起到保护作用，可能构成一种保护或修复突触功能并防止衰老引起认知功能下降的新治疗策略。
运动与肠道菌群多样性（来源：Clauss等；https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.637010/full）
异体共生又称联体共生，是指运用外科手术的方法将年轻和年老的动物的皮肤和血管进行缝合，使其血液交叉混合，该研究在运动科学领域较为热门，最近研究利用尾静脉注射方法，将青年或老年运动小鼠血液注射入老年非运动动物体内，达到异体共生的目的。
De Miguel等将28 d轮转运动小鼠血浆注射到不运动组年轻小鼠中，发现可以促进海马DG区神经干细胞的增殖，促进神经元和星形胶质细胞的新生，并提高空间记忆能力。
单细胞测序（single cell sequencing，SCS）技术可以在单个细胞水平上通过对其所携带的遗传信息进行测序对其进行组学分析，目前广泛应用于微生物生态学、神经科学、癌症研究以及肿瘤内异质性研究等领域。
但该技术在运动干预脑衰老研究中的应用少有报道，单细胞测序技术的应用值得研究人员在此领域加以深入研究。
转录组测序（RNA sequencing，RNA-seq）是利用高通量测序技术全面快速检测转录本表达情况，通常用于研究某一特定生理或病理状态下器官、组织或细胞的基因表达情况，以确定基因或转录表达的情况及变化和调节机制，更加系统地研究转录组学。
通过转录组测序技术可从转录组水平上探究运动对脑衰老的影响及作用机制，将促进研究人员在此领域的研究和认识。
本文探讨的衰老过程是在经历成熟期后出现的生理性退化过程，也称为生理性衰老，而非由于各种外来因素所导致出现的病理性衰老变化。
虽然衰老并非定义为一种疾病，但其确是与多种慢性疾病发生的主要风险因素，与慢性病以及多种疾病的发病风险升高有关，包括心血管疾病、代谢类疾病、肌肉骨骼疾病、神经退行性疾病以及癌症等。
已有大量研究聚焦于运动预防或减轻肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病等代谢性疾病，在某些情况下其效果甚至媲美于药物，因此运动干预也作为了一种潜在的治疗策略。
但对于部分群体而言，体育锻炼却并非易事，由此将锻炼的有益效果“装到”药片里，开发运动药丸的观点应运而生。
整体来说，模拟锻炼的药物开发领域仍然处于初期阶段，但也有靶向肌肉代谢调控通路靶点的药物研发已进入临床开发阶段。不过机体对运动产生的反应极其复杂，单一的模拟锻炼药物可能很难替代锻炼的所有益处。
但大量基础研究提示了通过运动干预向临床试验转化的可行性，有望延缓衰老，造福广大阿尔兹海默病患者。
神经科学领域已有研究揭示脑衰老的分子、细胞、器官、系统多层级多种生物学特征，它们相互依赖、彼此互为联系，共同构成了脑衰老特征及其发生机制的复杂性。
此外，该领域新技术和新方法的应用也使研究内容也得到了极大的丰富与发展，可通过对分子生物学观察、作用机制等方面对运动对脑衰老的影响进行阐述。
在对抗衰老过程中维持脑健康及其功能，保持其最佳状态，是一项艰巨的任务和挑战，运动可以通过改善脑衰老的生物学特征及生理功能，从而促进脑的可塑性。
因此，在临床实践中，运动干预可以作为一种补充策略用以改善衰老人群及相关慢性疾病患者的脑健康。运动干预方式以有氧运动为主，也涉及抗阻运动、多成分运动、太极等民族传统体育干预的方式，其均对延缓脑衰老的认知功能衰退产生有益影响。
以期在未来，通过研究人员的不懈努力，找到运动延缓脑衰老的最佳运动方案，改善认知功能，预防脑衰老，提升老年群体生活质量，预防阿尔兹海默症、帕金森病等神经退行性疾病，减轻家庭、社会负担，为缓解人口老龄化，实现健康衰老提供理论依据和实践指导。
本文作者：李雪，孙君志，金毓，王璐
作者简介：李雪，成都体育学院运动医学与健康学院，教授，研究方向为运动促进脑健康。
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