京虎子的“额外剂次疫苗无害论”没错么？
著名医学科普者 （真名王哲）最近为了支持一刀切式强免，写了一篇《额外剂次疫苗有害吗？》的文章，现在我对这篇文章有3点质疑。
先对一刀切式强免的争议焦点进行定义，京虎子说是：已经按规定接种了足够剂次的儿童接种了额外的剂次。这个定义我完全同意，具体来说就是：在我国，接种4剂脊灰疫苗足够的儿童平均额外接种了5剂（总数9剂），接种2剂麻疹疫苗足够的儿童平均额外接种了3剂（总数5剂）。
质疑1：论据张冠李戴
京虎子的主题是“额外剂次疫苗无害”，应该出示额外剂次无害的证据，但他在文中引用了丹麦的一项与其主题无关的研究。京虎子的原文这么描述：
以前对疫苗接种剂次的顾虑，是考虑到如果儿童接种了太多种/次疫苗的话，是不是会造成免疫系统超负荷或者虚弱。2005年丹麦的一项对80万名1990年到2001年出生的儿童的大型研究，证明疫苗接种并不会增加患有其他传染病的风险，从而证明了多剂次接种是安全的。
在网友的帮助下，我找到了这项研究的原文http://t.cn/RbHr953，其摘要如下：
Objective： To evaluate the relationship between routinely administered childhood vaccines (Haemophilus influenzae type b; diphtheria-tetanus-inactivated poliovirus; diphtheria-tetanus-acellular pertussis-inactivated poliovirus; whole-cell pertussis; measles-mumps-rubella; oral poliovirus) and hospitalization for nontargeted infectious diseases.
研究目的：评价儿童常规（routinely）免疫所接种的疫苗与其他感染性疾病导致的住院之间的关系（例举了多种常规免疫用的单独疫苗和联合疫苗）。
Conclusion： These results do not support the hypotheses that multiple-antigen vaccines or aggregated vaccine exposure increase the risk of nontargeted infectious disease hospitalization.
研究结论：没有证据支持“接种联合疫苗和多剂次接种累计会导致其他感染性疾病住院风险增加”的假设成立。
问题来了：丹麦的这项研究，研究的是常规免疫接种与其他感染性疾病的关系。常规免疫接种的是常规剂次而不是额外剂次，其他感染性疾病也不代表所有的风险。京虎子把这项与“额外剂次疫苗无害”的主题毫无关系研究放在自己的文章内，是什么意思？我认为有两种可能性：
第一：他没有注意到该研究的内容是常规剂次，只看了结论里“多剂次接种”的说法，就以为和额外剂次是差不多的概念（方舟子也犯过类似错误，为了证明疫苗里残留新霉素会引起严重过敏，方舟子找到了一篇论述该主题的综述性论文做证据。不过细心网友发现，该文并没有提到疫苗里残留新霉素会引起严重过敏的可靠案例。后来，方舟子删除了该文献，但没有对其观点进行修正）；
第二：他完全知道该研究的内容和结论是什么，但放在文章里可以让读者误以为丹麦做了额外剂次疫苗安全性的研究。
我个人认为京虎子属于第二种情况。不过，他会不会辩解说“我明明说的是多剂次接种安全”，读者自己没看清楚将其理解为“额外剂次接种安全”呢？
出于医学伦理规范，不可能有人去规范研究“疫苗额外剂次是否有害”这个问题。要规范研究，必须设置两组人群进行对照，对照组只接种常规剂次，实验组在接种常规剂次以外接种额外剂次。医学伦理审查时会禁止这种研究，因为常规剂次是经过科学研究公认可以提供足够免疫力的方案，所以对实验组人群接种额外剂次不会有实质性收益，还可能有不良反应风险，而且这种风险无法后期弥补。
顺便告诉大家一个好消息：同样出于医学伦理规范，我国正在做Ⅲ期临床研究的人类乳头瘤病毒疫苗（HPV疫苗，俗称宫颈癌疫苗）有可能提前上市。之前，由于我国坚持要观察到HPV疫苗降低宫颈癌发病率，而这种效果要接种几十年后才可能观察到，所以HPV疫苗上市遥遥无期。可是，如果HPV疫苗预防宫颈癌的效果确切，那么参加研究的未接种疫苗组人群发生宫颈癌就是不人道的，有损其健康利益，即违反医学伦理。所以，我国的HPV疫苗上市标准很可能调整为“降低HPV持续感染率”，这样就大大缩短研究时间，有利于尽快上市造福国人。
质疑2：额外剂次疫苗真的无害么
京虎子又说：1997年时美国有1/3的儿童漏种疫苗，还有1/5的儿童至少多接种了1剂次。原因一是儿童要接种多种多剂次疫苗，不仅家长容易糊涂，医护人员也容易糊涂。这还是十几年前的情况，现在常规免疫的疫苗种类增多，这种情况有可能更严重。美国如此，中国可能会更严重，尤其是广大的非大中城市地区。这项研究指出，尽管存在高达1/5多接种，但没有发现对孩子有任何损害，是无害的。
美国1997年时，竟然有大量孩子漏种疫苗，还有大量孩子被接种额外剂次，网友们都万万没想到吧。京虎子解释原因之一是家长和医护人员都糊涂了。既然双方都那么糊涂，最后研究结论说“多接种对孩子无害”有会有多靠谱呢？此外，这种回顾性的研究由于缺乏控制，其科学上的证据质量等级很低。
京虎子还说：由于常规免疫疫苗种类增加，现在美国这种漏种和重复接种的情况有可能更严重。并进一步说，中国可能更严重。我要替美国喊冤，替中国鸣不平。社会在发展，家长的健康意识不断提高，医护人员的专业水平也在不断提高，联合疫苗不断应用，计算机辅助预防接种管理也已经非常普遍，漏种和重复接种的现象在美国只可能是越来越少，在中国更是如此（世卫组织有各国接种率公示网站http://t.cn/RznNm2C，网友可以去检索接种率来推测漏种率）。在中国，除了因脊灰疫苗和麻疹疫苗的一刀切式强免导致额外剂次，其他疫苗接种额外剂次的可能性极低。如果其他疫苗被接种额外剂次，家长肯定要讨说法，内部也要作为接种差错或接种事故来处理，罚款和开除公职都有可能。京虎子如果坚持认为现在美国和中国的漏种和重复接种情况会更糟糕，请拿出证据来。同时，我对京虎子多次在不出示证据的情况下，抹黑中国疫苗、抹黑中国广大预防接种工作者表示强烈谴责。
京虎子一本正经地提出“额外剂次疫苗无害”这种观点，从科学上讲非常荒谬。疫苗是应用于健康人的特殊药品，其安全性要求比治疗用药品高，但它的本质仍是药品，是药品就会有不良反应。所以，常规剂次的疫苗不会无害，额外剂次的疫苗当然也不会无害，关键就在于收益与害处的权衡。
脊灰疫苗接种第1剂后发生肢体永久性麻痹残疾的概率大约为1/75万，接种后续剂次发生这种不幸的概率大约为1/510万（来源于中国疾控中心脊灰灭活疫苗纳入试点常见问题答复口径第24点 https://yunpan.cn/cr3S3NVPgWgRu 访问密码 5b26）。
世卫组织的麻疹疫苗立场文件（https://yunpan.cn/cr3SUvZ7t8sQn 访问密码 7906）中明确表示麻疹类疫苗（应该指常规剂次）：高热率5%，血小板减少性紫癜率约1/3万，过敏反应率1/10万。世卫组织还指出除了过敏反应，接种麻疹类疫苗第2剂时，出现不良反应的几率相对较低。世卫组织的意思是说，过敏反应的风险会随着机体多次接触疫苗抗原而增高。
我国2010年9月对1亿儿童开展麻疹疫苗一刀切式强免，中国疾控中心分析了这次强免的不良反应情况（https://yunpan.cn/QD8BuETE9cwYG 访问密码 9302），确认不良反应报告率为11.4/10万剂次。11760例为一般反应（发热、局部肿痛、各种不适等），2694例为比较严重的异常反应。2694例异常反应包括：过敏性皮疹2239例，过敏性紫癜257例，血管性水肿43例，血小板减少性紫癜30例，过敏性休克12例，喉头水肿6例，其他过敏反应11例，热性惊厥72例，脑炎7例，急性播散性脑脊髓炎6例，格林巴利综合征、癫痫、脑病各2例，臂丛神经炎和晕厥各1例，无菌脓肿2例，淋巴结炎1例。中国疾控中心认为这次强免的过敏反应率达到2.5/10万，还很可能存在漏报（这已经超过了世卫组织估计的1/10万，符合世卫组织提到的过敏反应随着剂次增加而增加的观点）。
我国2009年麻疹发病率为4.0/10万，2010年为2.9/10万，2011年为0.7/10万。这些发病率，与2.5/10万的过敏反应率以及11.4/10万的总体不良反应率相比，符合收益大于成本的理念么？
有一类特殊的过敏反应，与预防接种的反复接种密切相关，表现为预防接种过程中，经过多次注射后，注射局部出现水肿、出血和坏死等剧烈炎症反应，此现象由Arthus于1903年发现，称为阿瑟氏反应。我国已有报导在麻疹疫苗强免第3剂时出现阿瑟氏反应（接种麻疹疫苗致阿瑟氏反应1例报告，https://yunpan.cn/QiBG6VCiwbUe9 访问密码 3b9d），这种反应的效果图如下:
如果额外剂次的收益超过风险而值得接种，那么就完全应该安排到常规免疫剂次中，与其他疫苗进行统筹考虑，可以最大程度减少接种成本。
质疑3：“额外剂次疫苗有害吗”这个讨论方向完全错误
京虎子设定“额外剂次疫苗有害吗”这个讨论议题，将读者的思维限定在“有害无害”这个环节，一旦得出无害或几乎无害，读者就会默认接受额外剂次，也就接受了一刀切式强免。
前面已经提到，疫苗再安全，也是药品。脊灰疫苗做成糖丸的样子方便口服，但它还是药品，不是奶糖。麻疹疫苗更是每次需要用注射器去注射，即便不谈不良反应，扎针的皮肉痛也难免。对于药品，讨论是否使用的第一标准是“是否有效”，第二标准才是“是否安全”，京虎子不安排讨论第一标准，直接讨论第二标准，是何原因呢？
额外剂次然称之为“额外”，不额外的剂次就是常规剂次。常规剂次是经过大量科学研究确定的、足以保护个体健康的最少剂次（这个京虎子说的对）。之所以要确定最少剂次，有多方面考虑：①越多剂次，越多过敏反应，肯定得不偿失；②减少疫苗成本；③减少接种成本（包括接种服务成本、往返接种门诊的交通成本、误工成本等）。
常规剂次相当于金标准，是足以保护个体健康情况下的最优选择。只要每个人都按常规剂次接种，那么这些人所构成的群体，也足以抵抗疾病。当然现实中肯定有没按常规剂次接种的漏种者，也有接种后未产生免疫力的免疫失败者，这些人有可能会患病，该怎么办？我来具体情况具体分析：
由于我国脊灰疫苗和麻疹疫苗都是免费接种的。对于这两种疫苗的漏种者，只可能是这3种情况：①因为健康问题无法接种；②因为个人信仰或听信谣言而拒绝接种；③因为健康意识低下或忙于生计等原因而漏种。前2种漏种者，即使搞一刀切式强免也不可能去接种，他们应该自己小心。第3种漏种者，搞一刀切式强免有可能可以补种一部分。但是，为了完成95%的强免接种率指标，搞一刀切式强免时，接种医生不得不花大量时间给成百上千名已种者接种额外剂次，而无暇顾及这些漏种者。如果接种医生都无暇顾及这些漏种者，那么强免的考核者也不太可能发现这些漏种者，考核者抽查接种率时，能看到几乎都是已种者被强免。所以，强免对于减少漏种的效果非常有限。
在不检测抗体的情况下，虽然我们每个人都可能是免疫失败者，但我们是免疫成功者的概率远远高于是免疫失败者的概率。以麻疹疫苗为例，接种2剂后免疫成功概率超过99%，免疫失败概率低于1%。世卫组织确认，只要人群中95%免疫成功，就足以消灭麻疹。所以，只要有96%的人按常规剂次接种（96%÷免疫成功率99%=95%），就足以消灭麻疹，剩下4%的漏种者不影响消灭麻疹的目标，他们如果发病，他们自己应该承担主要责任。
世卫组织说强免是一种快速有效地将人群免疫力提高到消除或预防疾病水平的方法，应用时，必须用流行病学数据定位那些高危人群。什么是高危人群？从流行病学角度的高危人群就是那些漏种者，绝不是免疫失败者。对于麻疹来说，一个漏种者就是一个高危者；非漏种者是高危者的可能性不到1%（免疫失败率低于1%）。
京虎子直接讨论第二标准“额外剂次的安全性”，是为了避免讨论第一标准“额外剂次的效果”。无数证据和逻辑推理表明：对于按标准剂次接种者，额外剂次没有实质性效果，这种情况下根本就不应该谈“额外剂次的安全性”。不谈效果只谈安全，那就是耍流氓。如果京虎子谈第一标准，认为是常规剂次效果不够而需要额外剂次，这个逻辑虽然自洽，但否定常规剂次这个金标准，他还是不敢。
强免的目标人群毫无疑问应该是漏种者，但对于漏种原因分析表明：强免只能对于第3种情况的漏种者有用。但对强免开展与考核过程的分析又表明：强免对于第3种情况的漏种者的效果也不太可能落到实处。但是强免考核要求高接种率，使得接种医生不得不接种那些平时听话按时接种的孩子来完成任务。
我们应该讨论的方向：额外剂次对没漏种者，真的有益么？即便强免能让一小部分漏种者补种上疫苗，为何一定要通知没漏种者去接种额外剂次？