The BMJ：工作中的认知刺激与痴呆的关系【述评】【2021年第12期】

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陈立敏 译

痴呆是一种可怕的疾病，影响着全世界近5 000万人，但它并不是老龄化不可避免的一部分¹。现在人们普遍认为，预防痴呆是可以实现的，这要归功于终生控制心血管危险因素、坚持体育锻炼和教育年限增加所带来的风险降低²。一直以来我们似乎认为教育有助于保持认知功能并降低患痴呆症的风险，但长期缺乏一致的证据³。目前认为这种保护机制可能涉及认知刺激对神经元、突触的建立和富集储备产生了有益的影响，即增强了大脑抵御会导致痴呆的损害的能力⁴。

根据这些假设的益处，许多研究人员试图研究学校教育以外丰富精神活动行为的作用。基于职业的认知刺激理所当然地受到了人们的极大关注，因为人们在整个生命过程中都长期暴露在工作环境中⁵。然而，尽管以前有大量的研究，但与工作有关的精神充实在痴呆症中所起的作用仍然不清楚，因为参与研究的人群规模很小，并大多来自北欧^6,7。值得注意的是，支持职业性精神刺激影响痴呆风险的生物学途径还未阐明。

Kivimäki及其同事的相关研究（doi:10.1136/bmj.n1804）是一项重要的工作，它以系统的方法弥补了这些研究中的空白⁸。作者利用正在进行的最大的工作与健康多队列项目，工作人群中的个体参与者数据meta分析（IPD-WORK）的数据⁹，进行了3项研究：研究工作中的认知刺激与痴呆之间的关系（在7个队列中评估，包括近108 000人）；研究工作中的认知刺激和近5 000种血浆蛋白的关系，以探索工作刺激的生物相关性（在1个队列中评估了超过2 200人）；以及研究血浆蛋白和痴呆症的关系（在2个队列中评估了超过13 500人）。

在这项详尽的大规模工作中，作者发现在调整了年龄和性别之后，那些从事认知刺激性工作的人罹患痴呆的风险降低了23%。在涉及血浆蛋白的2项辅助分析中，Kivimäki及其同事进一步报告说，在工作中精神高度充实与抑制中枢神经系统轴突和突触形成的蛋白质水平降低有关，而这些蛋白质水平降低又与痴呆症风险降低相关。尽管这些发现是间接的、也没有在单一的中介模型中进行正式测试，但这些发现提供了迄今为止最令人信服的证据，从而证明了职业认知刺激在痴呆症防控中起到重要作用，并提示支持这些影响可能的生物学机制。

不过有一个顾虑是报告的影响规模很小，这意味着在低强度和高强度精神刺激组之间，每10 000人年的随访中，发生痴呆症的差异仅为2.5。考虑到参与者在基线时的平均年龄较小（44岁）以及痴呆症发病的平均年龄相对较低（71岁），这一观察结果可能被低估了。但该结果使我们进一步理解了先前的试验，即精神刺激作为可调节的干预措施来防止认知能力下降的试验结果为何好坏参半¹⁰。如果没有足够大的样本来检测如此小的效应量，并且没有几十年的职业生涯所提供的长期接触，这些干预措施可能注定在评估中失败。

Kivimäki及其同事报告说，与高学历相关的痴呆风险降低率（34%）大于与工作中更高的精神刺激相关的风险降低率（23%），并且教育因素将职业的估计分数降低了四分之一。虽然这可以被看作是职业对痴呆风险独立贡献有限的证据，但这种模式在很多方面是可以预期的，因为教育是职业成就的主要决定因素，考虑到教育对痴呆的多因素影响，这可能涉及对健康行为或健康知识获取的影响，以及对认知能力的增强作用¹¹。

虽然作者还认为高学历和低工作刺激的人（27%）比低学历和高工作刺激的人（20%）风险降低得更多，并进一步指出预防的关键驱动因素是教育而不是职业；但他们也明确提出，接受高等教育和在工作中长期高认知刺激与降低最多的患痴呆风险相关(37%)。

目前仍然存在的一个重要问题是，教育和职业刺激是否真的有助于保护老年人的认知能力，还是认知能力的最初差异造就了参与精神充实活动的环境和最终的痴呆风险的基础。虽然在以前的一些研究中已经验证了认知能力的混杂因素，但最初的迹象表明即使在考虑了童年认知能力之后^12,13，职业参与仍然具有保护作用，所以我们需要更大规模的工作，就像Kivimäki及其同事的研究一样，还要探索生物学机制。

这项创新性的工作是对痴呆预防领域的一个重要提示，我们目前在干预研究中只能通过短期、晚期、小规模的随机对照试验来揭示精神充实对降低痴呆风险的益处。而精心设计的、大型的、以人群为基础，并同时以提供生物学线索为目标的研究，则可以成为随机对照试验的重要补充。Kivimäki及其同事的这项研究就是一个杰出的典范。

BMJ 2021;374:n1973 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.n1973