罗俊航教授团队：构建分子预测模型 助力肾癌精准化诊疗

编者按：本篇报道为“中山大学科研成果系列报道”，介绍我校附属第一医院泌尿外科罗俊航教授和陈炜教授团队牵头组织的国内多中心肾癌转化医学与精准医学研究成果。

罗俊航教授团队简介：

罗俊航教授肾癌MDT团队包含了肿瘤外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科等多学科专家，实现了不同学科与临床科研一体化。该团队承担了国家重点研发计划肾癌精准医学研究重点专项，初步建立了中国肾癌数据库，并制定了中国局限性肾癌精准诊疗方案，获得国际同行认可，相关成果刊登在国际顶级医学杂志《柳叶刀·肿瘤》，也是国内肾癌研究界乃至泌尿外科界首次在《柳叶刀》系列杂志发表创新性成果。

罗俊航教授本人获得2017年国家杰出青年科学基金，2019年入选国家万人计划科技领军人才。

记者（以下简称“记”）：团队是如何关注到肾癌术后复发高危病人识别这一课题的？通过建立分子预测模型来提高肾癌术后“高危”复发患者的识别率这一研究思路又是如何产生的？

罗俊航教授团队（以下简称“罗”）：陈炜教授与我都是全职的临床医生，我们肾癌团队在陈炜教授的带领下，最早在华南地区将达芬奇机器人应用到肾癌的临床治疗中去。此外，为了解决临床工作和学科讨论中遇到的难题，我们还建立了一支由多个学科的资深专家共同探讨病情，为病人制定个性化诊疗方案的肾癌MDT团队。

2015年，陈炜教授和罗俊航教授外科团队在华南地区率先开展了肾癌的机器人手术治疗

在临床工作中碰到的、难以解决的棘手问题激发了我们从事转化医学和精准医学研究的强烈愿望。局限性肾癌手术后如何选择适当的诊疗措施，一直是泌尿外科医生关注和困惑的一个问题,这也是我们临床中经常碰到的一个难题。临床TNM分期I、II期的患者中有25%-30%将出现术后复发，但这部分患者因临床指标无法识别而未得到任何积极的干预来降低复发风险；III期患者中，有50%患者并不出现复发或转移，但这些患者因临床指标无识法别而常常被建议接受昂贵的辅助靶向治疗。正是因为临床病理指标预测术后复发准确度的不足制约了个体化、精准化诊疗措施的开展，因此有的患者会被“高估”复发风险，从而出现“陪打针”、“陪吃药”等过度治疗的情况；也有人因为被“低估”了复发风险，而出现治疗不足的问题。

针对TNM分期预测准确度的不足，参照其他癌症的分子检测方法，我们也想在肾癌方面开展这方面的研究，以提高预测准确度，这是我们提出建立分子预测模型的出发点。（注：指南，指权威医学专家整合最新的临床研究成果，制定的疾病诊疗指南，给各级临床医师提供专业的循证医学意见。TNM分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤分期系统。其中T代指肿瘤Tumor,N代指区域淋巴结Regional Lymph Node，M代指转移Metastasis。）

罗俊航教授讲解肾癌复发风险预测模型的建立及应用

记：与以往肾癌患者术后复发的分子预测模型相比，该模型具有哪些优点？

罗：在肿瘤界，我们首次创新性地建立了基于单核苷酸多态性（SNP）的预后预测模型，这不同于以前基于基因表达（mRNA）的预测模型探索。做分子检测的目标除了提高准确度之外，临床的实用性、方便性也是我们的重要考量。有些技术的开发并没有考虑临床的推广，作为临床医生主导的科研团队，我们更看重的是如何推广临床实用性更强的科研成果。

为了达到这一目标，首先是获得更具实用性的石蜡标本。做完手术的病人标本我们都是有的，每一级的医院做手术都会保存这些石蜡标本，用这些标本取样提取DNA临床效果更强，与以往基于冰冻标本的检测相比，这种标本研究更具实用性。第二，在检测的实用性方面，2015年美国克利夫兰诊所已设计了一个分子预测模型，通过16个基因的mRNA表达来做一个定量的分析，但是做的时候发现一个问题，表达量的绝对数在每个病人之间波动很大，需要一些参考基因来校正所检测出来的绝对值，校正之后做一个相对数才能用。16个基因数量较多，考虑起来也许有不完善的地方，在临床检测上实用性有所欠缺。考虑到检测起来病人之间绝对值不会很大，不需要检测16个基因，数量上能不能更少一点。故我们据此建立了新的模型，该模型比起国外的来说更有实用性，表现在两个方面，第一，我们使用6个位点，减少了临床的检测工作量。第二，我们检测的单核苷酸多态只有三种状态，如同我们马路上的红绿黄灯，检测出来三种状态，不是一个绝对数，而是通过与自己的参照物作比较得出来的一个相对数，所以不存在个体之间大的波动。这是一个定性的检测而不是定量的检测，它会告诉你红绿黄灯三种状态，而不是一连串七彩的色谱，通过比对才能确定是什么颜色，所以测出来的结果更加鲜明、确定，在推进科学研究往临床转化方面更加迈进了一步。作为临床医生，最终还是要回到临床本身，审稿专家把我们的模型跟以往的模型比较之后，一致认为我们在临床转化方面更前进了一步，具有创新性，最终被《柳叶刀·肿瘤》杂志接收。这也是国内泌尿外科界首次在《柳叶刀》系列杂志发表研究成果。

记：从科研思路的提出到最后成果的取得，团队总共花费了多长时间？期间主要做了哪些工作、遇到了哪些难题、这些难题是如何克服的？

罗：十几年以来我们一直都在做肾癌研究，因为有前期积累， 2015年便提出了这个想法。2016年初，国家重点研发计划首次设立了精准医学研究重点专项。我们发现我们的想法及前期研究基础与指南非常匹配，故萌发了申报的念头。我们碰到的第一个难题就是精准医学研究重点专项要求整合全国各大区域顶尖医院最优质的资源来展开多中心精准医学研究。那时我刚满四十岁又无任何行政职务，各大区域顶尖医院泌尿外科主任前辈们愿意加入我这位初出茅庐的青年医生的项目吗？对此我有些担忧。那段时间我奔波于北京、上海、武汉、长沙、西安等各大城市，向业界前辈们阐述我们做肾癌精准医学研究的理念和目标，得到了大家的认可和支持，北大医院、仁济医院、同济医院、湘雅医院、西安交大一附院等各大区域顶级医院泌尿外科加入了我们的研究项目。我们碰到的第二个难题就是精准医学研究需要展开跨学科跨领域的合作。研究需要临床、病理、生物信息学、医学统计学和分子生物学等多个领域学专家的通力合作。可喜的是我们在长期的合作中建立了良好高效的沟通和解决问题的机制，经过三年多日日夜夜的奋战和共同努力，我们团队牵头组织的国内多中心肾癌精准医学研究成果刊登在国际顶级医学杂志，《柳叶刀·肿瘤》同期刊登了国际著名泌尿外科专家Yair Lotan教授述评，指出该分子预测模型对局限性肾癌术后个体化精准诊疗决策的制定具有重要作用，能避免“一刀切”的治疗方案导致临床上的过度治疗或者治疗不足。

我们研究成果的取得离不开学校和医院良好的人才引培制度和人才支持计划。陈文芳主任医师留学美国西南医学中心，肾癌研究成果以第一作者发表在Nature主刊；李博教授在美国宾夕法尼亚大学医学院留学期间肾癌研究成果以第一作者发表在Nature主刊，郭剑平教授在美国哈佛大学留学期间肾癌研究成果以第一作者发表在Science。我们研究成果的取得也和医院“三个三”、“五个五”工程项目，搭建平台，创建精准医学研究院，大项目的孕育等举措是分不开的。

记：作为国家重点研发计划肾癌精准医学重点专项首席专家，能否谈谈您对精准医学研究的看法？

罗：我们第一个拿到肾癌精准医学重点专项之后，引起了国内同行高度关注，这个项目也是迄今为止国内唯一一个肾癌方面的重点专项，我们关于精准医学的理念和研究思路也得到了国内专家同行的认可。作为泌尿外科医生，我们的第一要务是把刀开好，陈炜教授带领我们不断探索手术微创化、精准化，例如运用达芬奇机器人。达芬奇手术机器人是目前外科系统中最复杂、最昂贵、最精确的手术系统之一。手术者坐于主刀操作台前，通过传感器操作机械臂进行移动、捏夹、拉扯、打结等各种动作，完成传统腹腔镜系统难以胜任的高难度手术。目前，广东省内共有4台达芬奇手术机器人，中山大学附属第一医院是华南地区首家引进该设备的医疗机构。我们团队目前已利用达芬奇机器人熟练开展肾部分切除术、前列腺癌根治术、全膀胱切除等泌尿系统肿瘤手术以及肾盂输尿管交界处狭窄、先天性巨输尿管、重复肾盂输尿管畸形等泌尿系统先天畸形疾病手术，已经在华南地区泌尿外科界率先做到了手术的精准化。

陈炜教授与达芬奇机器人

但是作为外科医生，我们不仅追求手术的精准化、微创化，制定术前术后精准的诊疗方案更是我们进一步的追求。我们建立的肾癌分子预测模型就是以制定更精准的术后诊疗方案为目标的。作为外科医生要以谦卑的心来对待病人、对待医学，不要以为开刀开好了，就万事大吉，其实还有很多术前术后的诊疗难题困扰着我们外科医生和患者。若以谦卑的态度待之，把它当成自己的责任和任务，你就容易对医学研究产生兴趣，只有通过研究才能找到这些问题更精准的解决办法，而并不是临床上做多了就自然而然会精准。如果对临床面对的难题和困惑抱着事不关己的态度，只是把科研当作外科医生晋升的手段，那就不会对科研产生真正的兴趣，就难以有创新性发现。这是我做精准医学研究的一些看法和体会。

罗俊航教授团队进行日常查房工作

记：能否对团队的其他科研成果及学术影响作简要介绍?

罗：我们团队近十年发表SCI的文章超过50篇，总影响分数超过300分，其中两篇影响因子超过30分。承担国家级和省部级科研项目20多项，获得发明专利5项。团队在肾癌转移与靶向治疗耐药的分子预测与分子机制研究上取得突破性成果，被最新版欧洲泌尿外科协会肾癌指南引用；关于早期肾癌微创手术治疗的研究成果被最新版美国NCCN肾癌指南引用，系列研究成果有助于更准确制定肾癌手术方式、术后辅助治疗及靶向治疗和免疫治疗等治疗决策。

记：能否介绍团队下一步的目标与展望？

罗：一方面，寻找大的数据支撑，使我们建立的分子预测系统越来越稳定，预测越来越准，最终转化应用于临床，更精准指导肾癌术后的个体化诊疗。另一方面，深入研究肾癌复发转移的分子机制，寻找新的干预靶点。

推荐阅读

---iSYSU---

来源：党委宣传部、附属第一医院

摄影：郝俊、邱媺宸

编辑：杨新颖

责任编辑：马晓悦

初审：李劲峰

审核：陈诗诗

审定发布：漆小萍

欢迎投稿&加入我们

[e-mail]

攻坚克难，医学创新↓