热心肠先生说菌群：为何震撼人心？有何巨大机会？（多图）
友情提醒：本文很多内容你可能耳熟能详，有些内容你可能不关心，但有几张配图值得必读，热心肠先生还给翻译成了中文，值得你收藏！
开始今天的内容：
去年四月，我写了一篇不太成熟的科普——《自闭症，肠道菌群惹的祸？》，其中写到：
肠道菌群的研究火了，火得一塌糊涂！
火到过去五年相关研究不但经常占据《自然》、《科学》和《细胞》杂志的头条，还让这些顶级杂志要发增刊伺候。
当然，也火到让我这个离开研究十年的退学博士回到了本专业创业。
一年过后，前两句话变得更甚，就像最新一期《科学》专刊，又一口气发表了N篇重磅文章，而《自然》、《细胞》也是经常你方唱罢我登台，拼命为肠道菌群相关研究加油鼓劲。
肠道菌群和肿瘤免疫疗法、CRISPR等已然比肩成为生命科学的最热点。
第三句话则没有太大变化，我这个清华退学博士依然奋战在创业一线，不同的可能是：多读了上千篇文献，多涨了一点知识，多认识了一些同道中人。
话说也有点小郁闷，因为涨知识了，写科普也变得谨小慎微，不敢轻易动笔。
好在最近因为项目上的需要（偷偷告诉你，我认真写了一份商业计划书），让我有机会整理一下自己对肠道菌群的认识。
用在商业计划书里的内容，还是有点干货的，有些我自己看着感觉也还不错。因为有点自恋，加上“热心肠的瘾”一不小心就犯了，今天干脆把一些不是商业机密（其实我也没啥大秘密）的内容分享出来。
于是，有了光。
哦，不对，于是有了今天的分享。
我们从过去8年关于肠道菌群你必须知道的一些事开始：
①
开天辟地的HMP和MetaHIT
HMP，Human Microbiome Project，人类微生物组计划（感觉就很宏大的样子，是不是？），美国NIH发起，从2008年到2013年，花了1.2亿美刀（测序公司爽歪歪），对300个志愿者全身各部位微生物进行测序，据说破解了3000种微生物全基因组，初步建立了人体共生微生物参考数据库。
MetaHIT，Metagenomics of the Human Intestinal Tract，人类肠道宏基因组计划，欧盟发起，8个国家14个研究机构参与，从2008年1月1日到2012年6月30日，花了2200万欧元，确定了肠道微生物的330 万个基因，提出了3 种肠型的概念。
这两个计划，是后来如火如荼的肠道菌群研究的基础性工作。
虽然在此之前，有一些科学家已发现肠道菌群和代谢疾病的联系，但这两个研究计划彻底引爆了行业。
对MetaHIT，我来八卦几句。
欧洲人启动这个项目的时候，找到了华大基因合作。起初他们的想法很单纯：帮我好好测序，我付钱，但中国人的聪明才智最终让他们信服。王俊、覃俊杰等人认为测序数据大有可挖掘之处，很快深入参与了MetaHIT。
除了2010年公布330万个基因的文章，2012和2013年，有华大支撑的MetaHIT又在《自然》杂志发表了糖尿病、肥胖与肠道菌群相关的文章；2014年，以华大为主的团队还在《Nature Biotechnology》上发文章，将宏基因组参考基因补充到接近988万个！
此役，华大一举成名！
可惜的是，后面他们走了好多人，又培养了N个华小公司，自身的宏基因组测序事业没有一鼓作气、持续引领时代，失去了再造N个华大的机会。
送华大几个字：哎！
②
HMP+MetaHIT+大量相关研究发现：
人体共生微生物的数量和种类惊人
Nat Rev Immunol. 2014 Dec;14(12):827-35.
人的消化道、口腔、鼻咽、皮肤、生殖道遍布微生物，它们种类繁多，比如：肠道里，有500-1000 种；口腔里，超过600 种；母乳里，也有上百种微生物存在！
据最新研究数据，人体自身约有3X10^13个细胞，而共生微生物的数量达到4X10^13个。
人自身约有两万五千个基因，每种微生物一般有几千个基因，成百上千种微生物累加起来，有几百万个基因，总数超过人自身基因的数百倍！
微生物的数量和基因数巨大无比，它们强烈影响甚至主宰着人的命运。揭开共生微生物的秘密，改写了人类对健康和疾病的认识，正在带来健康和医疗领域的巨大革命。
③
它们的功能更是超乎想象
FEMS Microbiol Rev. 2016 Jan;40(1):117-32.
巨量的人类共生微生物，性状多种多样，它们中只有极少部分对人类有害，而大部分很温顺，一些则对人类的好处多多，如：帮助消化人类无法自己利用的植物纤维，合成维生素、吸收矿物质、抑制致病微生物等。
上图更是展现了现如今人们对微生物参与人体生理功能的充分认识。
④
肠道微生物的角色尤其核心
Nat Rev Microbiol. 2013 Apr;11(4):227-38.
人们逐渐明确，肠道和肠道微生物的配合，可能是人免疫力产生的源泉之一，肠道可能是免疫力的发动机之一。
生活方式、卫生习惯、饮食、药物等都会影响肠道微生物的种类、数量和功能。这让人的免疫系统有不同的响应，或是超敏（过敏）反应，或是免疫缺陷。
微生物和免疫系统的变化，促进胰岛素抵抗和慢性炎症等发生，代谢综合征、肥胖、糖尿病甚至癌症等问题可能就此出现。
⑤
绝大多数慢性病与肠道微生物有关联
Nat Immunol. 2012 Oct;13(10):932-8.
在微生物组计划揭开人体共生微生物的神秘面纱后，人们对不同的慢性疾病进行研究，发现基本所有慢性疾病的进程都与肠道微生物密切相关。
人体有70%以上的粘膜免疫发生在肠道，通过复杂的免疫机制，肠道和肠道菌群与全身各部位各器官发生紧密的联系。
慢性疾病的发生因素非常复杂，我们不能贸然下结论声称是肠道菌群这个单一因素造成了慢性病。但作为一个核心要素，肠道微生物在慢性病预防、管理和治疗中的作用已被充分认识。
通过利用微生物作为生物标志物以评估慢病的进展、靶向性干预微生物以控制慢病，都是基础和转化研究的热门话题。
⑥
越来越多影响肠道健康的因素
被发现和研究
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015 Apr;12(4):205-17.
通过动物实验、流行病学分析、临床对照实验等方法，科学家也明确了肠道的功能和健康非常容易受到各种各样因素的直接影响。
这些因素有些是先天的，比如人自身的基因组；但更多是后天的，特别是饮食习惯、运动、药物（抗生素）使用、手术等等。
通过了解影响肠道功能和健康的因素，并获知这些因素对微生物和人健康影响的程度，为精准和靶向干预肠道微生物打下了良好的基础。
⑦
人类已然初步掌握
肠道微生物的生存规律
Front Cell Infect Microbiol. 2012 Aug 9;2:104.
通过过去很长时间，特别是近八年的不懈努力，人类逐步开始掌控肠道微生物的生存规律，逐步建立大量的数据库，分析人群的规律，为帮助每一个个人判断自己的肠道微生物是否健康打下了良好的基础。
如上图所示，从人类还在母亲的子宫，到婴儿、少年、成人和老年各个阶段，肠道微生物都有怎样的分布，喂养方式、药物使用、营养和饮食都会带给它们什么影响，我们都已经有了初步了解。
特别说一句，到底什么样的菌群结构是健康的，健康人的菌群长啥样，最新的《科学》专刊里，就有两篇重量级论文专门介绍，值得大家看看。
⑧
我们甚至也需要重新审视癌症
Cell. 2016 Mar 10;164(6):1233-47.
上面说到，肠道可能是全身免疫力的发动机之一。很多研究也发现，它们在肿瘤发生进程中极其重要，同时也可能成为预测某些肿瘤发生的生物标志物。
肠道微生物可能通过两种方式参与癌症发生：一是通过代谢产物或自身成分直接促进肿瘤发生；二是通过作用于免疫系统等，间接完成对肿瘤的刺激作用。
Cell. 2016 Apr 7;165(2):276-87.
2015 年 10 月，两个重量级研究论文在《科学》杂志发表，则让火热的肿瘤免疫疗法也为之一振：
一是发现双歧杆菌促进有抗癌作用的细胞免疫，促进抗 PD-L1免疫疗法的效率；另一是发现 CTLA-4 免疫抑制剂的抗癌作用有赖于肠道菌群：如果得了某种癌症的老鼠肠道里没有细菌（如用抗生素干掉它们），针对 CTLA-4 的抗癌药无效；反之，如果有某些拟杆菌在，抗癌药就有效！
所以，很多人说肠道菌群逆天了，确实，从不了解到充分认识它们的重要性，就是在过去短短十几年特别是最近八年。
这就是震撼人心的肠道菌群，而关于它们，有什么商业机遇呢？
请继续阅读：
⑨
肠道微生物的研究
并不是灵丹妙药的背书
嗯，说完过去8年，人类发现的肠道菌群的惊天事实，我们来看看这些研究有什么用，有什么商业前景。
我们从火热而喧嚣的益生菌、益生元说起，正好说一个前天的事：
我最近在MC系统（mc.gutgutgut.cn）里分享了最新《科学》专刊里的文章，其中有一篇重量级的综述是关于“幼年窗口期菌群，教育和塑造免疫系统”的。
这是一篇非常中立的科学文献，但很快就有好几个业内的朋友引用这篇文献来做产品背书：请吃XXX产品，让孩子肠道菌群好，对孩子身体和免疫系统好。
对推荐给孩子的产品，我一向是慎重的，所以对此我也很不客气的：
幼年窗口期的肠道菌群很重要，它们会参与教育和塑造孩子的免疫系统。但孩子健康的肠道菌群是怎样形成的呢？不是靠吃益生菌、益生元（父母们一定不能把孩子的肠道健康寄希望于某种神奇食物或药品），而是要靠从备孕开始，到孕期、产后各个阶段科学而多样化的营养结构和身体锻炼。
所以，一些做益生菌和益生元的朋友，我分享的研究进展，真的不是用来证明你们的产品对儿童或孕产妇有什么用的。被研究充分证实有效的益生菌、益生元可能在特定的情况下，可以成为孕产妇或孩子食物的一部分，但一定不是结构合理的科学饮食的主角。
肠道微生物的研究，并不是灵丹妙药的背书；最新的研究成果，绝不是某个特定产品的背书。
世界上没有包治百病的灵丹妙药，当我们揭开肠道微生物的秘密，并不是为寻找灵丹妙药找到了绝佳入口，我们可以努力寻找肠道微生物相关的益生菌、益生元或者药物，但更大的商业和市场机会客观存在着，我们需要更大的眼光和决心。
⑩
相关研究实则是全球及国家
公共营养和健康政策的基石
热心肠先生参与过很多创业项目，但这次的选择却让自己很激动，因为我已经强烈感觉到，当我们揭开人类共生微生物特别是肠道微生物的秘密，这对于个人、企业来说，除了可以专注去把握单一的商业机会，甚至还可以参与到全球及国家公共营养和健康政策的革命中来。
人类从来没有像现在这样可以量化自身的营养和健康状况，我们可以通过对微生物等指标的分析，量化了解公共营养、食品安全的状况，可以制定相对应的政策，推动政府、食品企业有针对性地促进公共营养和健康水平。
另外，我们可以通过微生物等生物指针，发现慢性疾病的根源，更好地预防和控制它们的蔓延。
有远见的商业公司，应该充分参与到这激动人心的变革中，把握变革的机会，行使应有的社会责任。
⑪
更是群体和个人
个体化营养和健康的根基
对每个人来说，共生微生物的研究也意味着营养、饮食和健康管理模式即将迎来革命性的变化。
我们以前很难量化评估群体和个人的健康状况，现在或许通过微生物等几个主要指标的检测就可以实现；而且据此发现的问题，我们可以有针对性地去改变。
改变人自身基因组极其困难，改变微生物基因的表达，却现实可行，作用也巨大。我们即将迎来群体和个人营养和健康的评估、干预的新革命。
所以，如果一个人、一家企业只是把肠道菌群的研究作为可能并不算靠谱的产品背书，那可能就只是得到了一棵树，而会失去一片森林。
做益生元、益生菌的企业更应该理解这样的机遇和挑战，过去八年的肠道菌群研究，可能并不是行业的狂欢，而是行业的理性的开始。
我们有了简单便捷也即将会很便宜的定量分析肠道菌群的方法，很多益生元、益生菌的功能声称可能都会被推倒重来，这一定是机遇与挑战并存的。
总而言之，肠道，会是医疗健康领域的超级赛道！
那到底会有什么具体的商业前景呢？美国有哪些创业公司？中国有哪七条赛道值得关注？热心肠先生又会专注于做哪些事呢？请听下回分解！
一开始我就说了，这篇文章的内容主要来自于热心肠先生写的商业计划书，想就商业计划交流的人，可以加我微信聊：
备注单位和职务的人，我还会拉你进我组织的菌群讨论微信群。
至于约我面谈，呃(⊙o⊙)…满足下面两个条件之一的可以：
① 不看我们的商业计划书，就会考虑至少投我们1000万人民币，而不要求占太大比例股份的非菊粉行业的个人或公司（热心肠先生口气有点大？就是这么任性，因为值啊！）；
② 热心肠先生和几个小伙伴正在组一支专门投资于肠道健康行业的基金，我们已经有了基石投资者，对此感兴趣的、至少可以出资2000万元人民币成为LP而不过度干预团队的个人或公司。
因为太忙（写科普都要挤牙膏才能进行），所以满足不了上面两个条件的，我们微信或者电话简单聊聊吧，请恕我任性，特别抱歉！