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文献精选丨【IF26】癌症相关成纤维细胞和纤维化在肝癌中的作用
肝癌是全球癌症死亡率的第二大原因，每年导致超过700,000人死亡。由于基因组改变的宽广前景和针对肿瘤细胞的有限治疗成功，最近的焦点一直在于更好的理解并可能靶向肝肿瘤发生的微环境。肝癌具有一个独特的特征，与肝纤维化密切相关。超过80％的肝细胞癌（HCC）在纤维化或肝硬化肝脏中发展，表明肝脏的癌前环境（PME）中肝纤维化的重要作用。
相反，胆管癌（CCA）的特征在于强烈的结缔组织形成，其通常发生在对肿瘤的反应中，表明癌症相关成纤维细胞（CAF）和其肿瘤微环境（TME）中的纤维化的关键作用。在这里，我们讨论肌成纤维细胞，CAF和纤维化对肝PME和TME中HCC和CCA发展的功能贡献，重点是肌成纤维细胞和细胞外基质相关生长因子，纤维化相关免疫抑制途径以及机械敏感信号传导由增加的组织刚度激活的级联。更好地理解肌成纤维细胞在HCC和CCA发展和进展中的作用可以为靶向这些细胞用于肿瘤预防或治疗提供基础。
1、介绍
2012年肝癌导致74.6万人死亡，使其成为全球癌症相关死亡的第二大原因，仅次于肺癌。大约90％的肝癌是肝细胞癌（HCC），10％是胆管癌（CCA）或混合型HCC和CCA。 还有其他罕见形式的肝癌，如纤维板层癌以及良性肝脏肿瘤，如局灶性结节性增生和肝细胞腺瘤。在当前的研究中，我们专注于HCC和CCA。在过去的几十年里，发病率和因肝癌死亡的总数迅速增加。
然而，这些变化可能并不一致，HCC发病率高的地区（如中国）数量减少，但西欧和北美地区增加。在美国，1975年至2011年期间HCC的发病率几乎增加了三倍，而大多数其他实体瘤的发病率保持稳定。同样，英格兰和威尔士的原发性肝癌发病率也有所增加）。一些研究表明在西方国家，CCA的增加更强于HCC。 HCC和CCA的预后较差，HCC的6年生存率低于12％，CCA的5年生存率低于10％，这是由于晚期诊断和晚期缺乏有效治疗的组合。现在迫切需要更好地了解HCC和CCA的生物学，以开发更有效的治疗方法。
虽然肿瘤学的主要焦点一直是肿瘤细胞中的致癌信号通路，但肿瘤发展的环境也会产生重要贡献。人们普遍认为，来自肿瘤微环境（TME）的细胞有助于癌症的标志，即维持增殖信号传导，逃避生长抑制因子，抵抗细胞死亡，实现复制永生，诱导血管生成，激活侵袭和转移，重编程能量代谢和逃避免疫破坏。
因此，肝癌基因在周围非肿瘤组织中的表达而不是肿瘤本身决定了接受HCC潜在治愈性治疗的患者的生存期，这表明HCC产生的环境对肿瘤发展和生长产生主要影响。HCC的突出特征之一是其与肝纤维化密切相关，80-90％的HCC在纤维化或肝硬化肝脏中发展。 这与大多数其他肿瘤和器官不同，其中纤维化与癌症发展没有强烈关联，但一旦肿瘤发展就可能发生反应性结缔组织形成。
因此，CCA通常在非纤维化肝脏中发生，但随后引发类似于胰腺癌中所见的强烈的促结缔组织反应。 基于这些发现，我们建议区分恶化前环境（PME），其先于肿瘤发展并且以慢性肝细胞死亡，炎症和纤维化为特征，并且可能在HCC的发展中起关键作用，但是，在CCA中的作用较小，而TME在已经发展的肿瘤中发展和协作，并且可能在CCA和HCC中起关键作用。
2.1肝细胞癌介绍
几乎所有HCC都出现在患有慢性肝病如慢性病毒性肝炎，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和酒精性肝病的患者身上。在这方面，HCC的增加率与几十年前发生的丙型肝炎病毒（HCV）感染的高峰相吻合，导致此后二至四十年发展为HCC。
此外，肥胖和NAFLD的增加被认为是导致HCC发生率升高的原因。 大多数患者依次发展为肝炎，肝纤维化，肝硬化，然后肝癌。尽管不同类型的肝脏疾病对HCC的发展具有特定的风险，但是肝硬化的存在代表了统一的危险因素。大约三分之一的代偿性肝硬化患者在其一生中会发展为HCC。尽管存在这种高风险，但除了治疗潜在疾病之外，目前还没有可以降低HCC发展风险的治疗干预措施。但是，这对于很大一部分患者来说是不可能的。
此外，如慢性HCV感染患者所记录的，成功消除潜在疾病并不能完全消除HCC发展的风险。在确定遗传性遗传病以及细胞因子方面取得了重大进展HCC的来源。然而，理解PME和TME在HCC发展中的贡献还存在很大差距。了解肌成纤维细胞活化和肝纤维化如何与肝癌发生相关联，不仅将为慢性肝病如何引发发展提供重要线索的HCC，但也可能为HCC的预防或治疗提供新的治疗机会。
2.2肝细胞癌的恶变环境
慢性肝病期间，肝微结构的深刻变化以及几乎所有类型肝细胞的功能改变为癌症的发展提供了肥沃的环境。肝脏PME的变化不仅影响基因表达，肝细胞和非实质细胞的数量和转换，而且影响非细胞成分，包括细胞外基质（ECM）和生长因子，这些因子通常与ECM结合。
合作地，PME的这些不同组分为肝细胞向肿瘤起始细胞（TIC）的恶性转化提供刺激。致癌作用不仅由肿瘤促进介质的存在和/或主动分泌所驱动，而且还由正常肝脏中存在的肿瘤抑制机制的丧失所驱动。因此，与正常细胞的细胞接触的丧失，正常ECM的丧失和肿瘤抑制因子如类视色素水平的降低可能促进慢性损伤肝脏中癌症的发展。例如，正常成纤维细胞在肝脏中由静止肝星状细胞（HSC）代表，正常上皮细胞通过接触抑制抑制生长。然而，肿瘤抑制微体系结构的丧失对肝癌发生的影响程度仍不甚了解。
相反，在肝损伤反应中被激活的肿瘤促进因子的作用更好地表征。通过募集的炎性细胞的炎症信号通路的慢性活化和炎性细胞因子的分泌增加导致活性氧（ROS）的产生。与慢性代偿性肝细胞再生和增殖诱导的诱变一起，慢性ROS暴露为HCC发展设定了阶段。关键机制包括ROS介导的DNA损伤和肝细胞中的基因组不稳定，以及对T淋巴细胞介导的肿瘤免疫监视的抑制作用。
因此，抗氧化剂丁基羟基茴香醚或N-乙酰半胱氨酸抑制ROS形成导致实验性肝癌发生的强烈抑制。同时，肝PME中的细胞，如炎性细胞，肌成纤维细胞和内皮细胞产生大量的细胞因子，生长因子，趋化因子和血管生成因子。这些介质不仅可以促进支持肝细胞转化的环境，而且还可以通过激活抗凋亡途径促进其存活。此外，晚期肝病患者通常具有缺陷免疫力，表明肝脏PME内的免疫监视降低，允许转化的肝细胞避免免疫系统检测和破坏。在肝癌发生的实验模型中，因此重新出现癌症的典型环境，包括肝细胞死亡，损伤和纤维化。
2.3肝细胞癌的肿瘤微环境
肿瘤不仅由转化细胞组成，而且还包含许多基质成分，包括癌症相关成纤维细胞（CAF），肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和其他浸润性免疫细胞以及血管生成血管细胞。这些基质成分可以影响肿瘤细胞的生长和行为，也可以调节治疗反应。 据信肿瘤劫持住院和招募细胞以支持肿瘤生长的多个方面并避免免疫系统的监测。 肿瘤与TME之间的作用是双向的，TME与肿瘤共同作用。 此外，TME的不同细胞成分紧密相互作用并且一起形成促进肿瘤的microniche。
2.4肌成纤维细胞和纤维化促进肝细胞癌发展和进展的机制
由于从再生结节到发育异常灶和HCC的过程中，从PME到TME的持续转变，我们讨论了肝PME和TME中纤维化相关的肌成纤维细胞和CAF分别在单个切片中促进HCC的机制这个评论。 目前，没有证据表明肌成纤维细胞驱动肝细胞的恶性转化。为此，我们回顾了肌成纤维细胞和CAF如何支持发育不良肝细胞和HCC的生长。大多数证据表明，这是通过多种机制（表1）发生的，不仅由肌成纤维细胞对癌前肝细胞或HCCs的直接作用介导，也通过肌成纤维细胞与许多其他肝细胞类型的相互作用（图1和2）介导。
3.1胆管癌介绍
CCA是肝脏中次要流行的原发性恶性肿瘤。根据解剖部位，CCA是一种组织学，遗传学和解剖学异质性恶性肿瘤，通常细分为肝门部，肝外和肝内胆管癌（iCCA）。
总体而言，发病率和死亡率有所增加，但似乎主要是由于美国iCCA发生率增加，而肝门部和肝外CCA降低。CCA发病率存在很强的地理差异，反映了某些地区存在特定的风险因素。由于慢性肝吸虫感染，东南亚报道的CCA发病率最高。
与HCC相似，发生CCA的风险也因慢性肝病而显着增加，但程度远低于慢性HBV或HCV感染的患者。一个明显的例外是原发性硬化胆管炎（PSC）为CCA的发展提供了20％的终生风险。尽管有这些相关性，但大多数CCA病例是偶发的，没有明确归因的风险因素。最近的命运图研究已经证明，iCCA不仅可以来自胆管细胞的恶性转化，而且可以来自肝细胞的转分化。在慢性肝损伤中也观察到肝细胞转分化成胆管细胞和双能祖细胞。尽管CCA与HCC的一些病例可能有共同的起源，但CCA在生物学，组织学和遗传学上与HCC存在差异。
CCA中最常见的基因组改变是P53，KRAS，SMAD4和IDH1 / 2途径。不同研究之间的基因组改变存在显着差异，似乎基因组谱与基础疾病以及可能的地理区域相关。在生物学上，CCA与胰腺导管腺癌（PDAC）有许多相似之处，它们也显示出类似的遗传景观，具有P53，KRAS和SMAD4的突变以及类似的组织学特征，例如被高度热塑性结构包围的细胞角蛋白19阳性肿瘤区室和低血管化基质。大部分CCA患者在诊断后存活不到一年的预后较差。
iCCA的主要特征之一是存在丰富和低血管化的结缔组织间充质基质，其中α-SMA + CAFs丰富。据认为，CCA的促结缔组织增生和低血管化性质有助于CCA的不良预后和治疗耐受性。尽管最近的体内和体外研究指出α-SMA + CAFs在iCCA促进和对化学疗法的抗性中起着关键作用，但我们仍然不完全了解CAF在生物学中的生物学作用和临床意义ICCA。值得注意的是，越来越多的证据表明CAFs和纤维化环境在PDAC中同时提供肿瘤促进和肿瘤限制信号。基于PDAC和CCA之间的许多相似性，CAFs对CCA的发展和增长的贡献很可能是复杂的，并且CAF和ECM可能同时发挥肿瘤促进和肿瘤限制作用。
3.2胆管癌的恶变环境
HCC的发展往往是肝硬化肝脏PME发生的一个缓慢而长期的过程，而CCA的发展则更难以追踪。最近的研究表明炎症通路在CCA发展中的关键作用。然而，目前尚不清楚PME中这些途径的激活是否推动CCA的发展，或主要在肿瘤形成后发生。在没有可识别的危险因素的情况下，许多CCA病例发生，似乎PME可能是疾病特异性的。这与肝硬化代表PME内的常见危险因素的HCC不同。值得注意的可能是原发性硬化性胆管炎（PSC）和肝吸虫感染。
PSC涵盖PME中许多可能导致癌症发展的变化，包括增加的胆管细胞增殖，炎症，纤维化和晚期肝硬化。由于PSC在早期纤维化阶段很少被诊断出来，并且大多数CCA在PSC诊断的第一年内发展，所以很难理解PMC在PSC中的确切性质和作用。
与PSC类似，肝吸虫感染伴有胆管炎，纤维化引起的管道阻塞，以及对吸虫的免疫反应，以及可能进一步加剧炎症和纤维化的继发性细菌感染。然而，相对于PSC患者CCA发生终生风险的20％，华支睾吸虫感染（风险增加4-6倍，196）或Opisthorchis viverrini（风险增加约5倍，197）导致发生相对风险降低CCA。在这种情况下，炎症似乎是一个重要的危险因素，因为高水平的IL-6（> 82.7 pg / ml）使Ovivrinrin感染患者的CCA发展风险高出100倍（198）。这一发现和IL-6在Oviverrini感染患者的肝纤维化发生中似乎也有作用的事实强烈表明PME在肝吸虫相关CCA发展中的关键作用。
ICCA的其他危险因素包括肝硬化和肝炎病毒感染，两者均伴有纤维化组织沉积。虽然这可以作为证据表明纤维化和炎症性PME也会在此背景下推动CCA的发展，但需要进一步研究以了解 肝炎病毒感染和肝硬化是否通过特定机制介导了这种风险，例如导管反应中增殖的胆管细胞的存在或肝细胞转分化为肿瘤细胞。了解PME在CCA发展中的作用可能有助于降低CCA发展风险的治疗方法，从而避免潜在疾病的治疗。 由于缺乏有效的治疗方法，这对PSC患者特别重要。
3.3胆管癌的肿瘤微环境
CCA最显着的特征是其高度结构性的TME，它含有丰富的CAF和ECM。另外，基质含有炎性细胞，特别是巨噬细胞。据信所有这些特征（图3）都有助于CCA的生长和治疗耐受性。这与类似肿瘤促进TME在许多其他肿瘤（包括乳腺癌，肺癌，结肠癌，前列腺癌和胰腺癌）中的促肿瘤作用相似。
为了支持这一概念，具有“硬皮”iCCA的患者具有更高的增殖指数和更低的1年和3年生存率。这一点进一步得到了研究的进一步证实，研究显示大量α-SMA阳性肌成纤维细胞或ECM蛋白periostin的高表达与患者存活率显着降低相关。CCA的另一个关键特征是其TME的血管性质。来自PDAC的研究结果表明，其低血管TME是阻止化疗药物递送的关键屏障。虽然CCA的TME对治疗有很高的抵抗力，但它也可能提供治疗机会。
3.4肌成纤维细胞和纤维化影响胆管癌发生发展的机制
目前的证据表明，CAFS通过多种机制促进CCA的发展和进展，这很可能与复杂的多细胞信号传导网络携手并进。
4总结与展望
尽管大量的研究提供了肌成纤维细胞/ CAFs在肝癌和CCA的PME和TME中的肿瘤促进作用的证据，但我们仍然缺乏来自精心设计的体内研究的明确证据。
PDAC提供了一个很好的例子，其中复制人类疾病的许多特征的遗传模型已经与药理学抑制或遗传消耗肌成纤维细胞的最新方法结合以更好地理解它们对疾病的各个方面的贡献。研究肝成纤维细胞在HCC和CCA中的作用需要采用类似的体内方法，其中HCC和CCA内源性产生并以生理学方式与PME和TME的不同组分相互作用。共培养和共移植研究有助于理解肿瘤和基质之间的关系。
然而，这些研究关于肌成纤维细胞对肝癌发展和体内生长的贡献的结论是有限的，因为共培养和共移植使这些细胞进入非生理学接触并且经常使用皮下模型（缺乏合适的肝环境）和免疫缺陷小鼠（缺乏适应性免疫）。
作为内源性肿瘤中肌成纤维细胞研究的一部分，重要的是了解PME和TME中肌成纤维细胞的来源。尽管最近在多种肝损伤模型中的研究已经强调了HSC作为肝肌成纤维细胞来源的主要作用，但TME中肌成纤维细胞的细胞来源仍然难以捉摸。关于肌成纤维细胞起源的详细知识对于设计研究很重要，在这些研究中可以对相关人群进行遗传消融或药理学靶向，并且将为实现将PME或TME中的肌成纤维细胞靶向肿瘤治疗或预防的长期目标提供重要的步骤。
影响因子：26.853
PMID：27959632
期刊年卷：Annu Rev Pathol 2017 01 24 ;12
DOI：10.1146/annurev-pathol-052016-100322
Affo S, Yu L X, Schwabe R F. The Role of Cancer-Associated Fibroblasts and Fibrosis in Liver Cancer[J]. Annu Rev Pathol, 2016, 12(1).
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