医药行业专题报告

1. 肿瘤免疫治疗——抗癌治疗迈入免疫新时代

1.1 免疫治疗起源于肿瘤—免疫循环的发现

现代抗癌药物发展至今历经三次革命：（1）第一次是“化疗药物”出现，通过杀死快速分裂的细胞来抑制肿瘤 细胞生长，但同样损伤正常细胞，副作用严重；（2）第二次革命是靶向药物面世，选择性杀死肿瘤细胞且不 影响正常细胞，但肿瘤细胞容易出现抗药性，导致复发率高；（3）第三次革命是免疫疗法，革命性体现在通 过激活或者增强人体免疫系统来对抗肿瘤，不直接针对肿瘤细胞，免疫疗法可以治疗多种癌症且复发率低， 曾被顶级学术杂志评为最佳科学突破。

正常情况下人体免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞，但肿瘤细胞具有“免疫逃逸”机制，即通过多种机制逃 避免疫系统识别和攻击，使其不能被正常清除，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。因此肿瘤免疫治 疗就是通过重启并维持肿瘤-免疫循环来恢复机体正常抗肿瘤免疫反应，从而达到控制与清除肿瘤的目的。

1.2 突破性治疗优势是免疫疗法飞速发展的原动力

广义上的肿瘤免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂和免疫系 统调节剂等，目前所说的肿瘤免疫治疗通常是指近年来有飞速突破的免疫检查点抑制剂及 CAR-T 治疗免疫检 查点抑制剂中代表性药物主要是PD-1/PD-L1；CAR-T 即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，为新型精准靶向疗法， 近几年通过优化改良治疗肿瘤效果良好，当前多用于血液瘤治疗，是有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方 法。

肿瘤免疫治疗相比此前化疗及靶向治疗，具有以下三大特性：

（1）治疗窗口期更广：可以用于已经广泛转移的晚期癌症，部分标准疗法全部失败的晚期癌症在使用免疫 治疗后效果仍然较好。

（2）生存拖尾效应显著：对免疫疗法有响应的患者可以大概率获得高质量长期存活，以晚期非小细胞肺癌 为例，此前代号为 CA209-003 研究报告披露经 Nivolumab 治疗的晚期肺癌患者五年生存率从过去不足 5%提 升到约 16%。

（3）广谱抗癌，可治疗超过数 10 种病症：近期 Nature Reviews 发表综述指出当前靶向 PD-1/PD-L1 单抗药 物已经成为 16 种癌症种类和不限癌种适应症的治疗标准，包含黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋 巴瘤、头颈癌、胃癌、结直肠癌和肝癌等，真正做到异病同治。K 药在 2017 年 5 月获批治疗带有微卫星不稳 定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）不可切除或转移性实体瘤，也是首个真正意义上不限癌种的“广 谱”抗癌药。

2. PD-1/PD-L1 药物——免疫治疗皇冠上的明珠

2.1 PD-1/PD-L1 药物正值发展黄金期，覆盖数十种适应症

抗程序性死亡蛋白 1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多、临床发展最快的免疫疗法。PD-1 主要表达于活化的 T 细胞和 B 细胞中，有两个配体分别是 PD-L1 和 PD-L2，PD-L1 在多种组织中有表达，PD-1 与 PD-L1 结合会抑制 T 细胞对肿瘤细胞杀伤功能，对人体免疫应答起负调节作用。肿瘤微环境会诱导浸润 T 细胞高表达 PD-1，肿瘤细胞则会高表达配体 PD-L1 和 PD-L2，导致 PD-1 通路持续激活，T 细胞功能被抑制， 无法杀伤肿瘤细胞。PD-1/PD-L1 抑制剂可以阻断这一通路，恢复 T 细胞对肿瘤识别功能，使 T 细胞能够继续 杀伤肿瘤细胞，从而实现自身免疫系统的抗癌作用。

自从全球首个 PD-1 单抗 Opdivo 于 2014 年 7 月在日本上市以来，全球 PD-1/PD-L1 市场持续快速增长，2018 年全球 PD-1/PD-L1 单抗销售额约为 162.6 亿美元，同比增长 66%，未来有望成为全球销售额最大的药品品类。美国花旗集团预测 PD-1/PD-L1 抗体在 2020 年全球市场规模将达到 350 亿美元，此外全球主要研究机构如 Global Data、Global Business 等对 PD-1/PD-L1 市场空间的预期也一再拔高，体现了行业对新免疫治疗药 物以及新适应症获批后销售额上升的乐观预期，过去肿瘤药物的传统增速已经不能满足免疫药物巨大市场潜 力的爆发，预计未来全球 PD-1/PD-L1 市场有望超过 500 亿美元。

截至目前全球已获批上市的 PD-1/PD-L1 类药物共有 9 个，按获批时间先后分别为纳武利尤单抗、帕博利珠 单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、cemiplimab、特普瑞利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗 和替雷利珠单抗。除去 cemiplimab 和阿维鲁单抗外，其余 7 个单抗都已先后在国内上市，其中国产单抗有 4 家，生产企业分别为信达、恒瑞、百济和君实生物，其中恒瑞是 A 股上市公司，信达、百济和君实均是港股 上市公司。

当前上市的 PD-1/PD-L1 单抗已覆盖接近 20 个癌种（目前 K 药目前获批适应症最多），较为集中在尿路上皮 癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和肾癌等，尿路上皮癌（膀胱癌）可发生于任何年龄，发病率随年龄增 长而增加，高发年龄 50～70 岁；肺癌包含非小细胞肺癌和小细胞肺癌，Pd-1/Pd-L1 药物给小细胞肺癌带来 新的治疗方式。

2.2 适应症与市场定价是决定竞争格局的关键

适应症拓展是市场主要增长来源。单抗药物适应症拓展主要体现在两个方面：新适应症的开辟以及同一适应症后线治疗的前移。以 O 药和 K 药为例，Opvido 和 Keytruda 均是 2014 年获批，2019 年 K 药销售额大幅超 过 O 药，且增速也远超 O 药，主要是由于：（1）O 药获批适应症数量少于 K 药，且自 2017 年后 K 药获批适应 症逐步增多，有力支撑后续增速。（2）肺癌一直是肿瘤领域中的重要市场，Opdivo 一线治疗非小细胞肺癌 （NSCLC）失利，而 Keytruda 临床试验数据优异，2018 年 10 月底获批 NSCLC 一线治疗，更加拉开两者差距。

国内 PD-1/PD-L1 市场争奇斗艳，均采取“先小后大”策略。我国肿瘤市场空间巨大，国内外众多药企均早 已布局 PD-1/PD-L1 单抗，目前国内已经上市 8 款 PD-1/PD-L1 单抗，默沙东 K 药目前获批 2 个瘤种（非小细 胞肺癌、黑色素瘤，共 4 个适应症），BMS 的 O 药已获批非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌，阿斯利康 Imfinzi 获批非小细胞肺癌，阿替丽珠单抗获批一线小细胞肺癌，另外国产四大 PD-1 单抗（特普瑞利、信迪利、卡 瑞丽珠和替雷丽珠）中除特普瑞利获批黑色素瘤，其余三家均是获批霍奇金淋巴瘤，可以看出国产和进口企 业获批适应症重合性较低，一方面是为了避免上市之初就头对头的激烈竞争，另一方面是国产企业纷纷采取 “先上市小适应症，再扩充大适应症”的策略，此外八大 PD-1/PD-L1 单抗均有布局非小细胞肺癌，此外其 他布局较多的适应症有小细胞肺癌、肝癌、胃癌等，均为我国发病率排名前五的癌症，可见未来在大适应症 方面会迎来比较激烈的市场竞争，此外国内企业也在布局多项其他适应症如鼻咽癌、淋巴瘤、实体瘤等并取 得积极进展，这些适应症暂时没有海外产品参与竞争，如若未来顺利获批国内 PD-1/PD-L1 单抗的市场空间 也将得到持续提升。

定价策略也是影响市场格局的关键。除拓宽适应症外， PD-1/PD-L1 市场定价策略也是影响产品渗透率和市 场空间的关键因素。PD-1/PD-L1 国内市场价格竞争较为激烈，目前 BMS 和默沙东的 PD-1 定价均只有美国定 价的一半，几乎是全球最低价，国产拓益和达伯舒价格更低，此外医保对于创新药价格预期也较为超过厂家 预计，医保更多是从药物经济学的角度及本国国民的实际经济承受能力来考虑对创新药的定价，对于所谓企 业方全球价格体系的维护并不做太多考虑，在 2019 年医保谈判后，只有信达宣布达伯舒 100mg/10ml：2843 元价格进入医保，其他同类单抗并未满足医保降价服务要求，但是跨国企业也有其他的办法来继续竞争市场， 如迅速降低援助门槛。

当前来看虽然 PD-1/PD-L1 单抗 offer label 的用药情况较为普遍，但外企的产品和国内企业在获批适应症 方面尚未构成正面竞争，外企仍然独占非小细胞肺癌等大领域的适应症，后续随着临床试验的持续进展各家 适应症扩充到开始在大适应症领域开始正面竞争时，产品重合度高，患者开始有更多的明确选择时，将会进 一步考验企业的价格策略。此外服用 PD-1/PD-L1 药物后患者生命也将得到极大延长，需要持续用药，用药 跟踪和患者服务也是企业的核心竞争力之一，对产品销量产生一定影响。

2.3 未来 PD-1/PD-L1 产品生命力在于联合用药的拓展

PD-1/PD-L1 药物缺陷在于单药应答率不高，平均应答率不到 30%，但 PD-1/PD-L1 药物免疫逃逸通路众多， 可以与其他肿瘤治疗药物联合用药提高应答率，扩大临床适应症和受益人群比例，这也是近年来市场预期不 断提高的原因，预计未来 PD-1/PD-L1 抗体药物将通过联合用药成为各肿瘤适应症一线治疗方案。目前全球 PD-1/PD-L1 单抗药物的临床试验仍在快速增加，已从单一疗法向联合疗法转变，有 76％活跃临床试验显示 PD-1/PD-L1 单抗药物与其他癌症疗法的联合治疗，包括与肿瘤免疫疗法、靶向疗法、化疗或放射疗法等联用， 最常见的三种组合疗法分别是：化疗，CTLA-4 抗体和靶向 VEGF 联用。

目前联合用药方案基本已经成为 PD-1 临床试验方案的主流，以百济神州的替雷利珠单抗为例，根据米内网统计目前正在进行 15 项注册性临床试验，联合用药占比过半。各大癌种一线疗法上基本都是同化疗联合治 疗，如替雷丽珠单抗联合顺铂或卡铂和吉西他滨治疗尿路上皮癌；联合索拉非尼治疗肝细胞癌；联合铂类药 物与培美曲塞治疗非小细胞肺癌、联合紫杉醇＋卡铂或联合白蛋白-紫杉醇＋卡铂治疗鳞状非小细胞肺癌、 联合铂类药物和依托泊苷治疗小细胞肺癌等已进入三期临床试验。

3. CAR-T：肿瘤免疫治疗新星，真正的“私人订制”

3.1 CAR-T 目前发展至第四代，仍以第二代治疗血液疾病为主

CAR-T 是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受体 T 细胞疗法）的简称，是通过经嵌合 抗原受体修饰的 T 细胞特异性识别和结合肿瘤相关抗原，实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。CARs 是由 T 细胞受 体（TCR）胞内信号区、跨膜区及胞外抗原结合区组成，胞外区具有识别特定肿瘤抗原的功能，这种 CARs 转 染 T 细胞具有抗体特异性和效应 T 细胞的细胞毒作用。CARs 一旦与 TAA（肿瘤抗原）结合，可通过胞内信号 区使 T 细胞活化发挥作用，表现为 CARs 依赖的杀伤、增殖及细胞因子释放。

由于异体 T 细胞输入极易引起人体免疫排斥反应，因此 CAR-T 治疗目前只能采用患者自身 T 细胞，属于真正 的“私人订制”。大致治疗过程可以分为五步：（1）从肿瘤患者 PBMC 中分离纯化出 T 细胞；（2）抗 CD3 和 抗 CD28 抗体刺激 T 细胞激活；（3）利用基因工程将识别肿瘤抗原的 CARs 结构转入 T 细胞；（4）体外培养并 大量扩增 CAR-T 细胞至治疗所需剂量，一般为十亿至百亿级别；（5）化疗清淋预处理后回输 CAR-T 细胞，观 察疗效并严密监测不良反应。

当前 CAR-T 结构发展已经历四代。每一代 CAR-T 结构都是在胞内区添加更多的组件进行修饰，使其更精准、 更高效、更持久。第一代 CAR-T 细胞主要解决靶向问题，但缺少完全共刺激信号，无法完全激活T 细胞，导 致其在体内扩增不良；第二代 CAR-T 在 CAR 结构上加上共刺激结构域 CD28 或者 4-1BB，临床显著改善免疫活 性并提高作用持久性；第三代 CAR-T 细胞治疗相对二代增加更多刺激信号，活性更强更持久；此外四代 CAR-T 细胞又被称为 TRUCK T 细胞，可以使 CAR-T 细胞在肿瘤区域分泌特定细胞因子，从而克服肿瘤免疫微环境抑 制，募集并活化第二波免疫细胞产生免疫反应。

当前疗法以二代 CAR-T 为基础，主要针对 B 细胞相关疾病。截至目前全球共有两款针对 CAR-T 疗法获批，分 别是诺华的 Kymriah 和吉利德的 Yescarta，均是针对 CD19 靶点的第二代 CAR-T，新兴的第三、四代 CAR-T 发展时间不长，在技术上还需要有所改进。肿瘤细胞为单克隆 B 淋巴细胞，B 细胞过度增殖导致 B 细胞慢性 淋巴细胞白血病，CD19 特异性存在于大多白血病和淋巴瘤的肿瘤细胞表面，是最合适的抗原。用逆转录病毒 载体将编码 CD19-CAR 的基因转染患者 T 细胞，使得 CD19-CAR 能够在细胞表面表达，帮助下 T 细胞精准杀伤 肿瘤表面 B 细胞（CD19 在正常 B 细胞也有表达，因此会有 B 细胞发育不良的副作用）。

CAR-T 治疗目前尚在起步期，但其优异疗效已经崭露头角。以诺华的 Kymriah 为例，适应症为复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤患者，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最为常见的非霍淋巴瘤（NHL）亚型，约占所有非霍奇 金淋巴瘤病例的三分之一。此前此类疾病标准疗法为 R-CHOP 方案，Kymriah 获批主要基于 JULIET 研究的良 好结果，JULIET 研究是一项全球多中心、II 期临床试验，在 2017 年 ASH 会议上便大放异彩，当时 JULIET 研究更新的结果显示，Kymriah 对于 R/R-DLBCL 患者的总体有效率（ORR）达 54%，完全缓解率（CR）达 40%。

3.2 全球 CAR-T 研发处于早期，国内多家竞相研发，复星首家上市申报受理开启新纪元

根据火石创造数据，截至 2019 年 5 月全球 CAR-T 治疗临床试验登记项目 507 项，主要分布在中国和美国， 占比分别为 44.2%和 36.7%，主要是针对常规治疗手段难以见效的疾病是主要的研究方向，其中组织学类型 肿瘤临床试验数量位居第一，其次为免疫系统疾病、淋巴组织增生性疾病和免疫增生性疾病，CAR-T 细胞可 以通过改变特定抗原靶点靶向特定类型的恶性肿瘤，扩大 CAR-T 疗法的应用范围。

全球 CAR-T 研究大多处于早期。Ⅰ期临床试验数量最多；Ⅰ/Ⅱ期临床试验数量次之，Ⅱ期阶段以后试验数 量锐减，说明 CAR-T 研究仍然处在相对早期，还无法大规模应用。CAR-T 治疗主要由中美引领发展，尤其是 中国，临床试验数量攀升迅速，已跃居全球第一，但美国 CAR-T 治疗临床试验数量集中度明显高于中国。

目前国内还没有 CAR-T 类药物获批上市，南京传奇、恒润达生、药明巨、精准生物、斯丹赛、西比曼、华道 生物、因诺免疫、普瑞金、艺妙神州、百暨基因等多家国内企业均在开展相关 CAR-T 的研究，参与玩家众多， 未来竞争也将较为激烈。复星凯特益基利仑赛注射液（即抗人 CD19 CAR-T 细胞注射液）是目前国内首家且 唯一已经获得上市受理的产品，用于成人复发难治性大B 细胞淋巴瘤治疗（包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） 非特指型、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别 B 细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的 DLBCL），和 KYMRIAH 为同一靶点药物。

3.3 未来在实体瘤领域突破将是 CAR-T 大规模应用的关键

目前 CAR-T 在血液性肿瘤中呈现明显疗效，但在实体瘤中受到一定限制，主要是因为实体瘤缺乏特异性肿瘤 抗原，但未来实体瘤仍然是 CAR-T 研究的重点，一旦可以攻克将会给 CAR-T 市场带来更广阔的空间，能使CAR-T 治疗真正从早期走向通用，发挥“私人订制”的价值。目前全球科研工作者均致力于 CAR-T 改造和优化，通 过寻找最佳肿瘤靶向、保持 T 细胞体内持久性和抵抗肿瘤微环境的免疫抑制，将更多的适应症纳入到这一突 破性技术治疗中，当前已经筛选出若干有望治疗实体瘤的新型 CAR-T 疗法。

……

（报告观点属于原作者，仅供参考。报告来源：东兴证券）

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