医药行业专题报告：痛风临床需求迅猛，降尿酸创新药方兴未艾
（报告出品：光大证券）
1、 痛风：高速增长的巨大未满足需求
1.1、 痛风患病人数超千万，抗痛风药需求增长迅猛
痛风是一种因血尿酸水平持续升高，超过其在血液或组织液的饱和度，导致尿酸 钠晶体沉积在关节局部从而诱发局部炎症反应和阻止破坏的疾病。根据 Rui Liu 等研究人员在《Prevalence of Hyperuricemia and Gout in Mainland China from 2000 to 2014: A Systematic Review and Meta-Analysis》中得到的研究 结果，中国大陆高尿酸血症和痛风的合并患病率分别为 13.3% (95% CI: 11.9%， 14.6%)和 1.1% (95% CI: 0.7%，1.5%)，高尿酸血症和痛风患病率较高，疾病负 担较重。根据国家统计局数据，2021 年末中国总人口 141260 万人，按照 1.1%的患病率 测算痛风患病人数约为 1554 万人。
赵敏等研究人员在《1990-2019 年中国痛风疾病负担研究》中的分析表明， 1990-2019 年中国痛风患病人数从 5864134 人增加至 16161324 人，增长了 175.60％，标化患病率从 495.41/10 万增加至 1136.24/10 万，增长了 129.35％；痛风发病人数从 1181969 人增加至 3041328 人，增加了 157.31％，标化发病率 则从 99.86/10 万增加到 213.82/10 万，增长了 114.13％。中国的痛风疾病负担 日益沉重，而且随着我国社会经济水平发展和人民生活方式的变化，未来痛风的 疾病负担可能持续增长。
高尿酸血症的患者血尿酸可能波动性或持续性增高，其中很多人会最终发展为痛 风，甚至出现反复发作的痛风性关节炎、痛风石等病症，给患者造成极大的痛苦， 严重影响生活质量。该类患者人群有着很大的治疗需求，从样本医院数据可以看 到痛风类药物的销售量在近年来呈现高速增长的态势。2012~2019 年期间，抗 痛风药在样本医院销售额增长的 CAGR=43.67%；尽管进入集采之后，非布司他 等产品的价格有较大幅度下降导致销售额下降，但医院终端的销售量仍呈现高速 增长态势，如非布司他（40mg）在 2021 年销售量同比增长 49.95%。
1.2、 痛风病程导致患者可能长期甚至终身服药
近年来，中国高尿酸血症与痛风疾病负担日益沉重，呈现明显上升和年轻化趋势， 已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病。痛风是一种与生活方式相关的疾病，与长期高热量饮食和大量酒精摄入密切相 关：体重增加是痛风发生的独立危险因素，体重减轻则有保护作用；西方饮食（指大量摄入红肉及加工肉类、炸薯条、精粮、甜食和餐后甜点）可 能比 DASH 饮食（指大量摄入水果、蔬菜、坚果、豆类、低脂奶制品和全 麦/杂粮，限制摄入钠、含糖甜食及饮料、红肉及加工肉类）导致痛风发生 率更高；酒精摄入与痛风发病风险正相关，重度饮酒者痛风发病风险增加 2.64 倍；富含果糖的饮料和水果明显增加血尿酸水平，与痛风风险正相关；豆类食品嘌呤含量因加工方式而异，不推荐也不限制豆制品摄入。
在痛风的发病过程中，会出现很多并发症和伴发疾病，给患者造成很大的痛苦， 常见的包括：肾脏病变：尿酸盐沉积在泌尿系统，导致急性或慢性尿酸盐肾病、尿酸性尿路 结石等；代谢综合征：痛风患者往往伴有体内代谢异常，易并发肥胖症、高血压、高血 脂、2 型糖尿病等；心血管：血尿酸水平每升高 60μmol/L，女性心血管病病死率和缺血性心脏病 病死率增加 26%和 30%，男性增加 9%和 17%；神经系统疾病：血尿酸水平和神经系统疾病关系复杂，高尿酸血症促进了缺血 性卒中的发生，并与预后不良相关；但生理浓度的血尿酸水平对神经系统 有一定保护作用。
所有高尿酸血症与痛风患者都应终生关注血尿酸水平，将其控制在理想范围，血 尿酸水平升高是高尿酸血症和痛风及其相关合并症发生、发展的根本原因。血尿 酸长期达标可明显减少痛风发作频率、预防痛风石形成、防止骨破坏、降低死亡 风险及改善患者生活质量，是预防痛风及其相关合并症的关键。患者需要终生将血尿酸水平控制在目标范围 240~420 μmol/L，并为此可能需要 长期甚至终身服用降尿酸药物。
2、 当前的抗痛风药物安全性和有效性均有 待提升
2.1、 主流用药均有明显安全性瑕疵
目前对痛风的治疗根据症状情况分为急性痛风发作患者和复发性急性/慢性痛风 患者的治疗。对于急性痛风发作的患者，药物治疗的目标是减少炎症和减轻疼痛，常用药物包 括非甾类抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素等。对于复发性急性/慢性痛风患者的治疗，需要控制血尿酸水平、预防复发、预防 痛风石形成、抗炎镇痛等多方面治疗目标的综合考量。当前国内常用的药物治疗 手段分为两种类型：
抑制尿酸生成：黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产 生，如别嘌醇、非布司他等。但别嘌醇会导致部分患者产生超敏反应，使 用前需检测 HLA-B5801 基因，且检测费用不菲；非布司他有潜在的心血管 风险（FDA 黑框警告），因此在欧美市场大多作为二线用药。
促进尿酸排泄：尿酸盐转运体 1（URAT1）抑制剂通过抑制肾小管尿酸重吸收 来促进尿酸排泄，如苯溴马隆、Lesinurad 等。但苯溴马隆在欧洲因引起爆 发性肝坏死的案例而被退市，在美国未批准上市，在中国建议使用过程中 密切监测肝功能；Lesinurad 有急性肾衰竭风险（FDA 黑框警告），在中国 未批准上市。
2.1.1、非布司他：具有相对较高的心血管事件和死亡发生率
非布司他属于黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。该药 物是临床上最常用的抗痛风药之一，但该药物的临床试验显示有多种安全性信 号，如肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹等不良反应，在临床研究中的发生率都 在 1%以上，且比安慰剂组高 0.5%以上。在随机对照和长期扩展性研究中，心血管事件和死亡是 APTC（Anti-Platelet Trialist's Collaborations）预先确定的终点（包括心血管死亡、非致死性心肌 梗死、非致死性脑卒中）之一。在随机对照 III 期试验中，每 100 例患者一年 APTC 事件发生率分别为：安慰剂组 0、非布司他 40mg 组 0，非布司他 80mg 组 1.09， 别嘌醇组 0.60。在长期扩展性研究中，APTC 事件发生率为：非布司他 80mg 组 0.97，别嘌醇组 0.58。相比别嘌醇组，非布司他治疗组具有较高的心血管事 件和死亡发生率，服药时应监测心肌梗死和卒中的症状和体征。
2.1.2、苯溴马隆：存在导致药物性肝损伤的风险
苯溴马隆是 URAT1 抑制剂，通过降低肾小管对尿酸的重吸收达到促进尿酸排泄 的效果，是国内抗痛风的一种常用药物，但该产品存在一定的安全性风险。2000 年日本厚生省发布“紧急安全情报”，指出苯溴马隆可能引起重症肝炎；2003年法国赛诺菲将苯溴马隆在法国撤市并召回所有已上市销售的苯溴马隆产品；目 前苯溴马隆仅在欧洲、亚洲部分国家和地区上市销售。中国国家药监局分别在 2014、2020 年发布警示信息和说明书修订公告，要求国内生产企业修改说明书 不良反应、注意事项等相关内容，提醒关注苯溴马隆肝损害风险。根据王轶等研究人员的研究结果，截至 2020 年 6 月 30 日，国家药品不良反应 监测数据库共检索到来自真实世界的苯溴马隆 DILI（drug-induced liver injury， 药物性肝损伤）自发报告 95 例，占苯溴马隆全部 ADR 报告的 3.8%，其中重度 8 例，轻度 15 例，无法判断 72 例。苯溴马隆可能导致肝损伤的机制包括线粒体 毒性、代谢产物引发肝损害、损伤细胞氧化防御功能、加重肝脂肪变性等。苯溴马隆存在导致 DILI 的风险，应该在用药过程中加强干预和肝功能生化指标 检测，避免严重 DILI。
2.1.3、别嘌醇：需筛查 HLA-B*58:01 基因以防止严重皮肤不良反 应
别嘌醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，可拮抗次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸转化，从而实现 抗痛风的作用，是当前痛风和高尿酸血症的常用药物，导致的药物不良反应可能 会出现严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reactions, SCAR），甚 至会有失明等后遗症。相关研究表明，HLA-B*58:01 基因和别嘌醇诱发 SCAR 具有相关性。HLA-B*58:01 基因频率具有种族和地理差异，亚裔人群（约 5.32%）与黑人/非 裔美国人群（约 3.85%）携带频率高于白种人群（0.80~1.35%）。据马骁等研 究人员的分析表明，中国大陆人群 HLA-B*58:01 基因阳性率整体为 11.51％， 其中华南地区 HLA-B*58:01 基因阳性率最高，占该地区人群的 20.19％，然后 由高到低依次为华东、西南、华中、西北、东北，以华北地区 HLA-B*58:01 基 因阳性率最低，为 6.38％。
2.1.4、Lesinurad：难以解决的肾毒性
Lesinurad 是一种 URAT1 抑制剂，可以抑制 URAT1 转运体、增加尿酸排泄， 从而降低体内血尿酸（sUA）值，该产品 2015 年在美国获批上市。但该产品不 可单药治疗，有心血管和肾脏相关不良事件的风险，收到了 FDA 的黑框警告（剂 型肾衰竭风险）。lesinurad 可导致肾脏尿酸排泄增加，从而可能导致肾脏事件，包括血清肌酐短 暂升高、肾脏相关不良反应和肾结石。在接受 lesinurad 400mg 单药治疗或与 黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）联合使用时，这些肾脏事件发生的频率更高。
由于较高的肾脏毒性风险难以解决，lesinurad 最终在 2019 年在美国撤市。2017 年，别嘌醇+lesinurad 的复方制剂 Duzallo 在美国获批上市，但该复方制剂产 品依然有急性肾衰竭风险的黑框警告。肾毒性风险成为限制 lesinurad 临床应用 的重要因素，该产品至今并未实现理想的销售额。
2.2、 现有药物的有效性均未达理想状态
2.2.1、至少三成患者无法通过现有药物实现降尿酸目标
当前的抗痛风药物降低 sUA 的能力均不甚理想，以非布司他和别嘌醇为例，非 布司他在临床试验中将患者 sUA 降低到 6 mg/dL 以下的比例在高剂量 80mg 组 仅有 70%左右，有接近三成的患者无法通过非布司他实现理想的降尿酸目标；而别嘌醇在同样的三组临床试验中达标率仅有 40%左右，有六成患者无法通过 别嘌醇实现有效的降尿酸。
另一种国内常用的抗痛风药物苯溴马隆，其有效性也并未达到理想状态。根据邵 莉等研究人员的 Meta 分析，苯溴马隆与别嘌醇在治疗原发性痛风高尿酸血症的 总有效率方面，两组差异无统计学意义［RR=1.21，95%CI（0.98，1.50），P=0.07］。
2.2.2、痛风石：仍是临床上的难治病症
痛风石又称痛风结节，是谷氨酸钠尿酸盐在皮下聚集形成的结晶，可造成痛性的、 覆盖皮肤的结节。痛风石在严重情况下可能侵入骨质，形成骨骼畸形，使骨质遭 受损毁，临床表现为持续关节肿胀、压痛、畸形、关节功能障碍，给患者造成很 大的痛苦。
痛风石的治疗主要降低患者体内尿酸含量为主，具体方式包括干预生活方式、碱 化尿液、药物治疗等，必要时可进行手术治疗。目前临床上降尿酸、减少痛风石的药物最常用的仍然是非布司他、苯溴马隆等， 通常保持尿酸低于 300 μmol/L 可以减少痛风石。
痛风石多是急性痛风反复发作和未经系统治疗或治疗不当的后果，仍然是临床上 很难治疗的病症，而痛风石治疗和改善预后的关键问题就在于将血尿酸控制在目 标水平之内。根据 Fernando Perez-Ruiz 等的研究，sUA 与痛风石溶解速度之 间存在线性关系。中国医师协会风湿免疫科医师分会痛风专业委员会《痛风诊疗 规范》提出，若患者出现痛风石、慢性痛风性关节炎或痛风性关节炎频繁发作， 降尿酸治疗目标为血尿酸<300μmol/L，直至痛风石完全溶解且关节炎频繁发作 症状改善，可将治疗目标改为血尿酸<360μmol/L，并长期维持。
Nicola Dalbeth 等研究人员在临床试验 CRYSTAL（NCT01510769）中探索了 lesinurad 联合非布司他治疗痛风石患者的有效性与安全性。试验结果表明，两 种药物联用可以使大部分患者的 sUA 降低到 5mg/dL 以下，并溶解一部分患者 的痛风石。
尽管 lesinurad 联合非布司他的疗法呈现出一定的治疗效果，但是仍然有不良反 应的问题亟待解决。在核心研究中，200CONT 和 400CONT 组任何严重 TEAE 的暴露调整发生率分别为 5.1%和 6.6%，在核心加延伸部分中分别为 6.3%和 6.6%。在核心和扩展部分暴露于 lesinurad 后，200CROSS 和 400CROSS 组任 何严重 TEAE 的暴露调整发生率分别为 4.8%和 8.1%。在肾毒性方面，200CONT 组的 1 例(1.6%)、400CONT 组的 1 例(1.5%)和 400CROSS 组的 1 例(2.9%)患者发生了与肾脏相关的急性肾功能衰竭。在核心 研究中，200CONT 组和 400CONT 组任何肾脏相关 TEAE 的暴露调整发生率分 别为 6.7%和 10.0%，在核心加延伸区中分别为 9.8%和 9.4%。在核心加延伸区 中，200CROSS 和 400CROSS 组暴露调整发病率分别为 3.2%和 13.0%。
3、 新一代降尿酸药物开始崭露头角
3.1、 痛风创新药临床开发格局概览
由于痛风领域存在着巨大的未满足临床需求，因而引发了很多创新药企业竞相投 入降尿酸药物的研发，并逐步开始产生具备强大潜力的候选分子，有望在未来为 患者创造临床获益的同时，为相关研发企业带来丰厚的业绩回报。
痛风领域在研创新药众多，即将成为下一个诞生多个重磅大品种的疾病领域。降 尿酸优势明显、安全性优良、研发进度快的企业将占据痛风大蓝海的先发优势。我们选择国内部分已经披露数据、研发进展相对较快的药物进行重点介绍。
3.2、 部分进度领先者已披露优秀临床数据
3.2.1、一品红的 AR882
2021 年 7 月 27 日，一品红同意通过全资子公司投资 3.83 亿与创新药研发公司 Arthrosi Therapeutics 达成一系列协议以开展战略合作。该合作将促进一品红 与 Arthrosi 团队在创新药痛风领域开展科技成果转化，加速一品红对创新药产 业化布局，同时为 Arthrosi 痛风药在中国这个全球重要医药市场的拓展和商业 化产生重要意义，进一步满足中国患者未被满足的临床需求。具体投资安排为：
公司子公司瑞腾生物(香港)有限公司拟以自有资金 2500 万美元（折合人民币 约 16,250 万元）参与 Arthrosi 的 C2 轮优先股融资。增资完成后，瑞腾生 物(香港)将获得 Arthrosi 3,473,186 股。
公司子公司广州瑞奥生物医药科技有限公司将与 Arthrosi 在中国广州成立一 家合资公司广州瑞安博医药科技有限公司（暂定名）。合资公司的注册资 本为人民币 8448 万元。其中，瑞奥生物以货币形式对合资公司的认缴出资为人民币 5128 万元，占合资公司 60.7%股权。该合资公司将获得 Arthrosi 的 AR882、AR035 项目开发的相关中国专利，负责完成 AR882、AR035 项 目在中国区域的研发并取得上述药品的上市许可和在中国区域生产、销售 等全部商业化权益。2023 年 1 月，公司公告同意全资子公司瑞騰生物(香港)以自有资金 500 万美元 （折合人民币约 3,485 万元）参与 Arthrosi 的 C3 轮优先股融资。增资完成后， 瑞騰生物(香港)将获得Arthrosi新发股份694,637股。同时，公司关联方Montesy Capital Holding Ltd 将出资 1,000 万美元认购 1,389,274 股。投资完成后，预 计子公司瑞騰生物(香港)持有 Arthrosi 的股份将从 17.78%上升至 18.68%。
2023 年 1 月，一品红公告披露了 AR882 治疗痛风适应症的全球Ⅱb 期临床试验 结果，展现出良好的有效性和安全性。此次披露试验结果为 2b 期全球多中心、 12 周临床试验，共招募 140 名痛风患者入组，按 1:1:1 分组接受 AR882 50mg、 AR882 75mg 及安慰剂。患者主要合并症为高血压(47%)、高血脂(35%)、肾功 能不全(34%)、关节炎(23%)、糖尿病(19%)、心血管疾病(15%)、肺部疾病(11%)， 及肝部疾病(5%)。病人患者入组 sUA 平均基线为 8.6mg/dL，12 周治疗完成后， 75mg 剂量组中位 sUA 降低至 3.5mg/dL，50mg 剂量组中位 sUA 降低至 5.0mg/dL。在 75mg 剂量组中，89%、82%、63%和 29%的患者分别达到<6、 <5、<4 和<3mg/dL 的 sUA 水平。在 50mg 剂量组中，78%、50%和 8%的患者 分别达到<6、<5 和<4mg/dL 的 sUA 水平。第 8 至 12 周最后 3 次连续随访的测 试结果显示，50mg 和 75mg 剂量组显著的降尿酸效果均呈现组内一致性。安慰 剂组未显示出疗效。AR882 现出良好的耐受性，无任何重度不良反应发生。此次全球多中心 2b 期临 床所展现出优秀的有效性和安全性特征，为公司未来的 3 期临床开发奠定了坚实 的基础，随着该产品逐步开发完成上市销售，将带动公司开拓痛风的大蓝海市场， 为公司远期业绩增长提供强劲的驱动力。
3.2.2、海创药业的 HP501
① 药物剂型设计克服安全性问题，并提高患者依从性
HP501 为公司自主研发的全新 URAT1 小分子抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛 风。其剂型为缓释片剂，因此 HP501 在体内可以持续释放，不仅能保证药物在 体内能长时间地维持有效血药浓度，作用持久，还可以避免药物达峰浓度（Cmax） 过高所导致肾损害等不良反应发生的风险。此外，使用 HP501 缓释片，用药频 率可由传统药物的每天 2 次改为每天 1 次，进一步提高了患者的依从性。
② 临床 I/ II 期试验已初步显示 HP501 具有良好的疗效及安全性
《HP501 缓释片治疗高尿酸血症（伴痛风或无症状）有效性和安全性的随机、双 盲、安慰剂对照、平行设计、剂量探索、多中心 II 期临床试验》（登记号：CTR20201456）是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计、剂量探索、多中 心 II 期临床试验，主要目的是初步评价 HP501 缓释片治疗高尿酸血症（伴痛风 或无症状）的有效性和安全性，并进行剂量探索。《中国健康受试者 HP501 缓释片单次和多次给药的安全性、耐受性研究及 评估 药物相互作用及食物的影响的 I 期研究》（登记号：CTR20190247）是一项随 机、双盲、平行对照的 I 期临床试验，主要目的是评价 HP501 缓释片在中国健 康人中单次及多次口服给药的人体耐受性、药代动力学特征及初步药效，同时也 评价 HP501 缓释片和非布司他片的药物相互作用及食物对 HP501 的影响，为 II 期临床研究推荐安全剂量。
目前，HP501 已完成多项 I/II 期临床试验，正在开展 III 期临床试验相关准备工 作。
3.2.3、信达生物的 Tigulixostat
2022 年 12 月 15 日，信达生物发布公告，与 LG 化学旗下的 LG 化学生命科学， 就其临床后期创新药 Tigulixostat（LG 研发代号：LC350189，信达研发代号：IBI-350），一款治疗痛风患者高尿酸血症的全新非嘌呤类似物黄嘌呤氧化酶抑 制剂（XOI），达成战略合作和授权合约。信达生物将获得 Tigulixostat 在中国的独家开发和商业化权利。LG 化学将获得 1,000 万美金的合作首付款，并将有资格获得总额不超过 8,550 万美金的潜在里 程碑付款，以及基于中国地区年度净销售额的特许使用费。Tigulixostat 是一种新型 XOI，通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，阻止次黄嘌呤和黄 嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸生成。在美国 2 期临床研究 CLUE （NCT03934099）中，Tigulixostat 展现出优秀的有效性和安全性。研究结果 显示：
主要终点：第 3 个月 sUA<5mg/dL 的达成率，50mg Tigulixostat 剂量组为 47% (16/34)，100mg Tigulixostat 剂 量 组 为 45% (17/38)，200mg Tigulixostat 剂量组为 62% (23/37)。使用非布司他的达成率为 23%(3/13)， 安慰剂组为 3% (1/34)。
次要终点：第 3 个月 sUA<6mg/dL 的达成率，50mg Tigulixostat 剂量组、 100mg Tigulixostat 剂量组和 200mg Tigulixostat 剂量组分别为 59%， 63%，78%。使用非布司他达成率为 54%，安慰剂组为 3%。
在治疗 2 周时间内，Tigulixostat 在所有剂量组中都展現出了强剂量相关的 sUA 水准的有效性，并在整个治疗周期内维持 sUA 水准。
与安慰剂组对比，Tigulixostat 在所有剂量组中同样展现出良好的耐受性。Tigulixostat 组和安慰剂组间无治疗期间发生的不良事件(TATE)总发生率 的显著差异。CLUE 研究显示出 Tigulixostat 具有良好的降尿酸作用，并且安全性特征良好。LG 化学已经在 2022Q4 启动了 Tigulixostat 国际多中心 3 期临床研究。信达生物引进该产品有望满足国内巨大的未满足临床需求，为公司业绩增长增添新的驱 动力。
3.2.4、恒瑞医药的 SHR4640
SHR4640 是恒瑞医药自主研发的一种高选择性的 URAT1 抑制剂，URAT1 是肾 脏中主要的尿酸盐重吸收转运体。公司开展了一项多中心、随机、双盲、对照 II 期临床试验(FOCUS)，旨在评估 SHR4640 对中国高尿酸血症(伴有或不伴有痛风)患者的疗效和安全性。5 mg SHR4640 组在第 5 周达到 sUA≤360 mmol/l 的受试者比例为 32.5%，10 mg SHR4640 组为 72.5%，苯溴马隆组为 61.5%，而在 2.5 mg SHR4640 或安 慰剂治疗 5 周后，没有受试者达到目标 sUA 水平。与安慰剂组相比，5 mg 和 10 mg SHR4640 组在第 5 周达到 sUA 360 mmol/l 的受试者显著增加(P=0.011 和 P<0.001)。从第 3 周到第 5 周，连续 3 周 sUA 水平维持在 360 mmol/l 的受试者比例，5 mg SHR4640 组达到 27.5%，10 mg SHR4640 组达到 60.0%，苯溴马隆组达到 41.0%。2.5 mg SHR4640 组和安慰剂组的受试者在任何时间点都没有达到目标。
在使用 2.5 mg、5 mg、10 mg SHR4640、苯溴马隆和安慰剂的受试者中，分别 有 75.0%、75.0%、90.0%、87.2%和 81.6%的受试者报告了 TEAE。大多数 TEAE 为轻度或中度，未观察到严重的 TEAE 或死亡。最常见的肾相关 TEAE 是 sCr 增加(5.6%)，在接受 5 mg、10 mg SHR4640 和安 慰剂的受试者中，分别有 7.5%、12.5%和 7.9%。
3.2.5、益方生物的 D-0120
D-0120 是益方生物自主研发的 URAT1 抑制剂，用于治疗高尿酸血症及痛风， 早期临床数据显示了良好的安全性和较强的降尿酸效果。临床前研究和临床试验显示，D-0120 对 URAT1 的抑制作用强，在人体给药后 显著降低血液中尿酸水平，治疗效果随剂量增加而增加，最高时尿酸水平降低近 70%。D-0120 单剂量从 5mg 到 40mg 给药在人体内安全性耐受性较好，提示 治疗剂量窗口大。D-0120 与非布司他联用有协同降尿酸作用，联用效果比单药 明显增强。联用没有影响各自药物的血药浓度，没有增加毒性和副作用，显示两 个药物没有药物相互作用。根据 IIa 期临床试验的初步分析结果，D-0120 在高尿酸血症患者中安全性耐受 性良好，大多数与研究药物相关的不良事件为 1、2 级，没有因不良反应导致的 停药或死亡。D-0120 在目标剂量下患者的血尿酸达标率 80%，显示出了优良的 降尿酸效果。
3.2.6、新元素医药 ABP-671
ABP-671 是新元素医药研发的一种新的选择性高效 URAT1 抑制剂，可减少尿酸 (UA)从肾近端小管的再吸收，并显著降低痛风或高尿酸血症患者的血清尿酸 (sUA)水平。在一项 2a 期临床试验中显示出优秀的降尿酸有效性与安全性潜力。在这项研究中，ABP-671 在所有测试剂量下都具有良好的耐受性。16 名受试者 发生痛风发作，其中 3 名在 2 mg 剂量组，6 名在 4 mg 剂量组，5 名在 8 mg 剂量组，2 名在安慰剂组。3 名参与者出现短暂性肾结石，其中 2 名接受安慰剂， 1 名接受 ABP-671。只有 1 名 ABP-671 参与者(4 mg BID)因痛风发作而停用研 究药物，1 名安慰剂参与者因肾结石而停用研究药物。未发现其他可能引起关注 的 AE 或实验室异常。
在 4 周剂量评估期结束时，6 个 ABP-671 剂量组的平均 sUA 水平为 3.1~5.3mg/dL，而安慰剂组的平均 sUA 水平为 9.1 mg/dL。所有参与者每天服 用 ABP-671，不考虑剂量频率(QD 或 BID)，均达到主要疗效终点，从基线到 4 周剂量评估期结束 sUA 水平的平均百分比变化显著大于安慰剂。在所有病例中， 积极治疗与相应安慰剂组之间的差异均显著，P<0.0001. 在 4 周剂量评估期结束 时，与基线相比，2 mg、4 mg 和 8 mg 组 sUA 水平的平均下降幅度分别为 36%、 51%、59%，而安慰剂组的下降分别为 7%、1%和 13%(所有 P<0.0001)。
4、 投资分析
4.1、 一品红：领军痛风大蓝海，儿童药乘 政策痛风维持高增长
AR882 全球多中心 2b 期数据惊艳，为远期增长奠定坚实基础：AR882 是公司与 美国 Arthrosi 合作开发的 URAT1 抑制剂，该分子克服了 lesinurad 和苯溴马隆 的缺点，能与尿酸转运蛋白长效结合，药效长达 24h，而且全天候的阻断尿酸重 吸收不会加重肾负荷，可以避免肾毒性。2023 年 1 月披露的 2b 期临床试验结 果优秀，显示出强劲的降尿酸效果，同时表现出良好的耐受性，无任何重度不良 反应发生，为公司未来的 3 期临床开发奠定了坚实的基础，随着该产品逐步开发 完成上市销售，将带动公司开拓痛风的大蓝海市场，为公司远期业绩增长提供强 劲的驱动力。儿童药维持高增长，有望借助政策东风实现长足发展。2022Q1~Q3 盐酸克林霉 素棕榈酸酯分散片营业收入约 7.65 亿元，同比+19.44%；芩香清解口服液营业 收入约 4,048.76 万元，同比+88.68%，其中 Q3 单季度收入约 1,860.37 万元， 同比+103.32%，环比+79.60%；盐酸左西替利嗪口服滴剂、孟鲁司特钠颗粒、 盐酸氨溴索滴剂、小儿咳喘灵口服液等儿童药品种收入同比较快增长。近年来国 家出台多项对于儿童药产业的支持鼓励政策，例如 2021 年 11 月，国家卫健委药政司发文就《国家基本药物目录管理办法（修订草案）》公开征求意见，新增 加“儿童用药”分类；2022 年 5 月，国家药监局综合司公开征求《中华人民共 和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》意见，其中第二十八条鼓励 儿童用药的研制和创新；2022 年的医保目录调整工作也向罕见病、儿童等特殊 人群适当倾斜。儿童药产业有望在政策的保护和引导下实现蓬勃发展，而一品红 作为优质的儿童药龙头企业，有望借助政策东风实现长足发展。
4.2、 海创药业：德恩鲁胺商业化在即，开 拓痛风、PROTAC 等多个创新领域
海创药业是一家基于氘代技术和 PROTAC 靶向蛋白降解等技术平台，以开发具 有重大临床需求的 Best-in-class、First-in-class 药物为目标的国际化创新药企 业。立足当下，氘代药物德恩鲁胺商业化在即。德恩鲁胺的剂量较原药恩扎卢胺减半， 安全性、顺应性更好。目前已向国家药品监督管理局药品审评中心递交中国上市 前的沟通交流申请，目前相关事项正在按照药品审评中心要求顺利推进中。前景广阔，开发安全性更高的高尿酸血症/痛风药物。核心产品 HP501 已完成完 成临床 II 期，处于国内痛风创新药第一梯队。HP501 为自主研发的全新 URAT1 小分子抑制剂，其剂型为缓释片剂，因此可避免药物达峰浓度过高所导致肾损害 等不良反应发生的风险；赢在未来，PROTAC 技术引领新药源头创新。公司整合生物学、药物化学、计 算化学等学科，可快速评估 PROTAC 化合物的蛋白降解活性，设计目标化合物；结合药理学、 药代动力学，筛选、优化和开发潜在优质 PROTAC 药物。
4.3、 信达生物：转型 Biopharma 稳步推进， 引进痛风潜力分子
引进痛风创新药 Tigulixostat，进一步丰富产品矩阵。2022 年 12 月，信达生物 引进 LG 化学生命科学的痛风创新药 Tigulixostat，达成战略合作和授权合约。信达生物将获得 Tigulixostat 在中国的独家开发和商业化权利。LG 化学将获得 1,000 万美金的合作首付款，并将有资格获得总额不超过 8,550 万美金的潜在里 程碑付款，以及基于中国地区年度净销售额的特许使用费。Tigulixostat 是信达 生物进军痛风大市场的拳头产品，将为信达生物的非肿瘤产品矩阵提供强劲的支 撑。产品销售持续放量，商业化平台日渐成熟。2022 年 Q1~Q4，公司单季度销售收 入分别约为 10/10/11/10 亿元。第四季度收入环比下滑主要是由于疫情的冲击， 导致全国范围内的产品销售推广受到影响，但同时新产品的持续放量和希冉择 （雷莫西尤单抗）于 2022Q4 正式进入市场抵消了部分影响。公司的商业化管线 已扩充至 8 款产品，另有 3 款产品正处于新药上市申请阶段。达伯舒两项新增 适应症、耐立克新药及达攸同、达伯华、苏立信多项新增适应症纳入 2022 年版 国家医保药品目录，继续扩大医保支付范围，受益患者群体不断扩大。
4.4、 恒瑞医药：痛风管线迎来新增量，有 望依靠创新药恢复业绩良性增长
痛风创新药 SHR4640 临床有序推进，为痛风管线提供新增量。多中心、随机、 双盲、阳性药平行对照评价 SHR4640 在原发性痛风伴高尿酸血症受试者中降尿 酸疗效与安全性的III期临床研究于2021-06-26入组了国内首例受试者；多中心、 随机、双盲、安慰剂平行对照评价 SHR4640 片联合非布司他片治疗经非布司他 治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症受试者的降尿酸疗效与安全性的 II 期临 床试验于 2022-08-22 首次公示临床试验方案。恒瑞医药的非布司他于 2013 年 在国内获批上市，实现迅速的销售增长，尽管非布司他集采之后销售额大幅下降， 但恒瑞医药在 PDB 样本医院的销售额市占率于 2022Q1~3依然达到 24%，在痛 风临床终端销售依然有着较强的影响力。若未来 SHR4640 能够在临床试验中持 续验证优于现有产品的有效性和安全性，则将为痛风患者带来新的治疗选择，并 为恒瑞医药的痛风产品管线增长提供新的动力。
创新药硕果累累，有望依靠创新药销售恢复良性业绩增长。目前恒瑞医药已经获 批包括 AR 抑制剂瑞维鲁胺、SGLT2 抑制剂脯氨酸恒格列净、TPO 受体激动剂 海曲泊帕乙醇胺、CDK4/6 抑制剂羟乙磺酸达尔西利、PARP 抑制剂氟唑帕利等 十余个创新药产品，创新药产品梯队持续壮大，产品矩阵不断完善，未来公司将 依靠丰富的创新药梯队销售产生持续增长的净利润，恢复业绩的良性增长态势， 进入第二增长曲线。集采风险持续出清，估值压制因素逐步解除。带量采购曾经对恒瑞医药的业绩增 长产生较大的压力（例如第五批集采涉及了公司 40 亿以上销售额的仿制药产 品），也是公司估值的重要压制因素之一，但随着带量采购持续推广扩面，集采 的风险已经持续出清，第七批集采造成的压力已经较此前更加缓和，存量仿制药 中等待集采的品种逐渐减少，未来集采对公司业绩的冲击和估值的压制有望逐步 解除。
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