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Nat Commun | 成都中医药大学等单位多组学研究加速广谱抗冠状病毒药物发现
千金藤素被国内外广泛报道具有抗新冠病毒活性[1-5]，其在地不容（Stephania epigaea Lo）、金线吊乌龟（Stephania cepharantha Hayata）及云南地不容（Stephania yunnanensis H.S.Lo）等千金藤属植物的块根中含量较高（图一）。研究者采用本草基因组学的研究方法对其展开了一系列研究。该研究采集了千金藤属十余个物种的样本，并挑选了千金藤（Stephania japonica）、云南地不容（Stephania yunnanensis）及金线钓乌龟（Stephania cepharantha）三个物种进行了全基因组测序及组装（图二）。通过综合Nanopore超长（ultralong）测序、Pacbio高可信度（HiFi）测序、高通量染色质构象捕捉（Hi-throughput chromatin conformation capture， HiC）测序等多种测序手段，成功获得了上述三个物种的高质量基因组，其中Stephania japonica的组装结果中所有的端粒（telomere）均被解析，且全基因组只剩一个空缺（gap），非常接近完整的端到端组装（Telomere-to-telomere, T2T）结果。
图二 千金藤属三个物种基因组的高质量组装结果
基于此高质量基因组组装结果，研究者通过代谢组学手段确定了一系列千金藤素上下游代谢产物（图三），并据此推测了千金藤素潜在的生物合成途径。通过对其生物合成途径中23种化合物抗广西穿山甲冠状病毒（Guangxi pangolin-CoV, GX_P2V）[6]，新冠病毒样颗粒（SARS-CoV-2 virus-like particles，SARS-CoV-2 trVLPs）[7]，新冠病毒假病毒（SARS-CoV-2 pseudotyped virus）[8] 以及新冠病毒活病毒（SARS-CoV-2 live virus）等活性评估，发现八种双苄基异喹啉抗新冠病毒活性显著。进一步分析了这八种化合物的广谱抗冠状病毒活性，发现其对非典病毒假病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) pseudotyped virus）、中东呼吸综合征病毒假病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) pseudotyped virus）、猪流行性腹泻病毒（porcine epidemic diarrhea virus，PEDV）和猪急性腹泻综合症冠状病毒（swine acute diarrhea syndrome coronavirus均表现出强烈的抑制活性。
图三 系列千金藤素结构类似物的抗新冠病毒活性
整体来看，该研究通过整合基因组、代谢组等组学研究手段与抗冠状病毒活性研究，系统的揭示了千金藤素及其代谢产物的广谱抗冠状病毒能力。该研究中获得的千金藤属植物高质量基因组及代谢组亦为千金藤素等苄基异喹啉生物碱今后的生物智造提供了科学基础，为未来可能出现的冠状病毒疫情提供了潜在的治疗药物。该项研究由成都中医药大学、北京化工大学、东北林业大学、中国医学科学院实验动物研究所/药用植物研究所、大理大学、湖北中医药大学、成都中医药大学附属医院、中国科学院武汉植物研究所等机构合作完成，成都中医药大学陈士林院士、宋驰教授，北京化工大学童贻刚教授、范华昊教授为本研究的共同通讯作者。成都中医药大学冷梁副教授、东北林业大学徐志超教授、北京化工大学博士生洪碧霞、中国医学科学院实验动物研究所助理研究员赵彬彬为本研究共同第一作者。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45690-5
资料来源 | iNature
图文排版 | 唐希雅
责任编辑 | 唐希雅
校 对 | 邵昌慧 李姝豫