前沿研究丨中药的质量标准——概念、进步与展望

本文选自Engineering期刊2019年第5期

作者：李亚卓，谢莹，赫宇霏，侯文彬，廖茂梁，刘昌孝

来源：Quality Markers of Traditional Chinese Medicine: Concept, Progress, and Perspective[J].Engineering,2019,5(5):888–894.

摘要：数千年来，中药作为一种重要的补充药物，被广泛应用于各种疾病的治疗中。然而，人们始终未能就其质量控制问题达成一致。中药不同于化学药品，后者往往具有明确且有效的质量标准。现行做法是评估众多草药和制剂中的一种（或几种）化合物的含量，以此用作质量标志物。但所评估的化合物可能既不与药物疗效密切相关，也不具有整体代表性。本文基于临床用途、复方配伍以及中药的生产工艺，对之前提出的中药质量标志物的新概念进行了进一步讨论。同时，还阐述了用于中药（包括草药、炮制品和制剂）定性和定量分析的实用技术方法，以促进发现和鉴定用作质量标志物的特定化学物质，由此形成新的质量控制模式。此外，本文还描述了目前中药质量控制领域所取得的进展。这些进展为中药质量控制的前景提供了有用信息。

中药作为一种传统疗法，广泛用于治疗各种急性和慢性疾病。中药安全性和疗效的重要性更是不言而喻。中药包括但不限于草药、茶剂、汤剂和制剂等形式，能够与化学药品和生物应用形成互补。在过去的几十年中，随着中医药行业的蓬勃发展，中药的治疗机制和物质基础均得到更深入的阐释。更重要的是，人们现已将中药与其他药物疗法相结合，不仅能够治疗患者的疾病，还可为健康人提供保健功效。目前，中药已逐渐得到欧美发达国家的认可。美国正在就针对各种适应症开发的中药制剂进行临床试验。一旦获得有关当局的上市许可，将有助于中药在全球范围内推广。

然而，中药的质量控制体系仍不够完善。尽管官方或民间出版的药典和指南中提供了关于草药、炮制品和制剂质量控制的专论和标准，其中包含了定义、特性、鉴别、测试、化验和存储等信息，但此类标准所提供的信息尚不足以明确区分高度相似的药材品种。例如，根据2015年版的《中华人民共和国药典》，很难判定“辛夷（Flos Magnoliae）”这一味药材究竟源自于木兰科望春花（Magnolia biondii Pamp.）、木兰科玉兰（Magnolia denudata Desr.）还是木兰科武当玉兰（Magnolia sprengeri Pamp.）。“紫草”和“木通”也存在类似问题。“紫草”可能源自紫草（Lithospermum erythrorhizon）、软紫草（Arnebia euchroma）或滇紫草（Onosma paniculatum），而“木通”则可能源自于川木通（Clematis armandii Franch.）或关木通（Aristolochia manshuriensis Kom.）。

近年来，市场对完善中药质量控制体系的需求促成了新的研究热点。本文考虑了中药的复杂性和影响中药质量的因素，对探索中药质量控制的潜在质量标志物时所涉及的新方法和新技术进行了综述，并洞悉建立适当中药质量控制和评估体系的合理依据。本文还讨论了中药质量控制方面取得的进展，以便为将来的研究提供有益参考。

一、建议的中药质量标志物

在化学药品行业中，会为每种药品制定明确的、具有针对性的质量标准。相比之下，对中药质量的研究及其标准的制定则复杂得多。人们就“应如何制定中药质量标准以及采用何种方法进行质量研究”各执一词。任何药品（包括但不限于化学实体、草药和生物应用）均必须被证明具有合格的质量、疗效和安全性，才能获取上市许可，供医生和患者使用。令人欣慰的是，中草药目前在亚洲以外的地区得到了推广，并逐渐为全世界接受。

但是，目前在《中华人民共和国药典》和其他药典/指南中提供的专论和标准均达不到质量控制要求。目前实施的质量标准尚存争议。例如，现行做法是评估众多草药和制剂中的一种（或几种）化合物的含量，以此用作质量标志物。但由于测试的化学成分数量有限，所评估的成分可能既不与药物临床疗效密切相关，也不能反应其药理作用。

刘昌孝等根据传统中医理论、复方配伍、中药制备以及中药的临床应用，提出了一种被称为“中药质量标志物”的新概念。中药的质量标志物是天然存在于草药和草药制成品中的化学物质。这些化合物应与中药的功能和性质相关，反映其安全性和疗效，以便用作质量控制指标。中药质量标志物是一种化合物，可能存在于原始品种、加工产品或最终产品中，甚至在中药被吸收入血后仍存在人体内。最重要的是，应对用作质量标志物的化合物的化学结构进行验证，并且该化合物应为可通过定性和定量分析确定的特定成分。

具体来说，质量标志物应当是具备以下特点的化合物：①天然存在于草本植物中，或在加工过程中形成的；②与中药的功能和性质密切相关，具有特定的结构；③可通过定性和定量分析确定；④从中药配伍的角度出发，最好能够代表君药，但也可以代表臣药、佐药或使药。

二、质量标志物的探索

中药质量标志物的新概念提出后，引发了关于“如何探索用作潜在质量标志物的中药化学成分”的讨论。基于中医理论，采用多学科方法（包括但不限于常规植物化学、分析技术、仿生学、系统生物学以及计算方法等）来确定符合质量标志物要求的化合物。

最近讨论的一种探索中药质量标志物的方法既有趣又合理，其工作流程图如图1所示。概括说来，这种方法首先是阐明了特定草药及其相关制剂的物质基础。然后通过植物化学研究[液相色谱（LC）、核磁共振（NMR）光谱和液相色谱-质谱（LC-MS）]对尽可能多的化学成分进行分析，以提供化学成分的基本信息。

图1 探索潜在质量标志物的典型工作流程图

除化学成分的结构表征外，生物合成途径分析还可提供特定成分的化学成分信息，因为中药中的大多数化学成分是通过各种生物合成途径产生的次生代谢产物。根据中药理论，形成酸甜苦辣咸等味觉的化学成分可作为成分相关属性通过仿生分析（如电子鼻与电子舌）以及数值计算等多种方法综合研究确定。下一步涉及探索与特定草药的疗效和治疗价值相关的化学物质。将使用体外或体内模型对单一化合物和（或）提取物的疗效进行筛选。在此过程中，对中药的药代动力学作用进行研究将有助于确定能够反映出复方配伍的代表性化合物。

三、质量标志物在质量评估中的应用

尽管人们不断探索中药的化学成分，以建立质量评估和控制体系，但就大多数品种而言，将化学标志物作为辨别药材真伪和判断相关制剂质量的指标是否有效尚不明确。本节以特定案例的成功经验为例，进一步讨论了基于质量标志物的质量控制和评估体系的应用所取得的进展。

丹参（Salvia miltiorrhiza）的干燥块根因其改善血液流动和促进血液循环的功效而被广泛应用于治疗心脑血管疾病。其主要生物活性成分分为两类：亲脂丹参酮（丹参酮I、丹参酮IIA和隐丹参酮）和亲水酚酸（丹参素、丹酚酸B、原儿茶酸）。酚酸具有生物活性，如抗动脉粥样硬化、抗肺炎、抗氧化、抑制血小板聚集、改善微循环以及防止心肌损伤。此外，丹参酮能够抑制血管生成、扩张冠状动脉、增强冠状动脉血流量并防止缺血。目前，以丹参为主要成分的药物制剂已应用于临床用途。市面上对丹参的需求量显著增加，难免出现掺假和使用劣质原材料的行为。因此，为该种药材、提取物和最终成品制定质量控制和评估体系对于保证丹参的安全性和疗效至关重要。

研究证明，丹参的质量与种质和收成相关。采收丹参时，必须等特定的生物活性化合物的数量达到合格水平后再采收，而非在须根上长出疣状突起时采收，尽管后者是传统意义上的采收阶段，也是这种草药产量最高的时期。在相同条件下培养但在不同时期采收的3个种质根中，持续检查到隐丹参酮、丹参酮IIA、丹参素和丹酚酸B含量的变化。这些化学标志物含量的变化显示出最佳的采收时间，并为特定生物活性化合物含量的种质系选择提供了关键依据。

化学标志物被用作指示植物和切片等原材料质量控制的指标；此外，这些化合物还被进一步用作药物制剂质量控制的标志物，并特别关注一致性。结合色谱分离和化学计量学方法对丹参制剂进行了质量研究。除人参皂苷Rg、人参皂苷Rb和三七皂苷R外，还选择原儿茶醛、丹酚酸B、隐丹参酮和丹参酮IIA作为复方丹参片的质量控制标志物。研究结果显示，丹酚酸B在由不同公司生产的样品中含量最高，而片剂中其他3种化合物的含量则较低。此外，测试样品中的含量也有所不同，这归因于所用原材料的质量各异。

同样，为了评估不同生产商生产的丹参提取物颗粒剂的质量，还检查了8种酚酸和丹参酮的含量。在评估的15批颗粒剂中，丹酚酸B和迷迭香酸是含量最高的酚酸，而丹参酮I、隐丹参酮以及丹参酮IIA则是含量最高的疏水性成分。相比之下，丹酚酸B的含量变化高达30倍。最重要的是，鉴定的含量与这些颗粒剂标签上标明的含量并不一致，表明其疗效和安全性均存在潜在风险。

随着灵敏分析方法的发展以及对中药物质基础和药理作用的深入理解，针对草药品种、提取物和制剂等方面的质量控制标准已逐步完善。尽管已将丹参酮IIA和丹酚酸B作为复方丹参片、复方丹参颗粒和复方丹参胶囊的质量标志物，但因2015年版《中华人民共和国药典》的配方和规格不同，而不同的加工和生产过程可能导致含量变化，因此这些标志物的具体含量的差异可能较大。总之，丹参的质量控制体系尚待进一步优化。此外，丹参中的其他化学成分也不容忽视。

在草药的鉴定中，生物测定是利用化学成分作为物种和制剂鉴定指标的重要补充手段。其中，DNA条形码在区分真假物种方面颇具前景。

四、前景

中药的功效和安全性与各种多样结构化合物的化学成分密切相关。作为一种重要的治疗方法，中药的质量对于保障其治疗价值和安全性至关重要。目前，大多数草药、炮制草药产品和中药制剂的质量控制和标准均不够完善，这归咎于质量评估与功效之间的关联不充分，或所选用于质量控制的化学物质不具有整体代表性。此外，有关草药、炮制品和制剂的质量研究仍林林总总，有待整合。

结合中药的生物学特性、生产工艺和配伍原则，科研人员提出了中药质量标志物的概念；重点研究中药的疗效、物质基础和代表性成分之间的关系，以便将中药质量研究进行整合。通过研究提出了相关概念以及重要的新颖研究模式，并重点关注整个质量控制程序中质量的可追溯性和可传递性，这些均将有利于中药质量控制体系的建立。

改编丨沈晓晶

改编原文：

Yazhuo Li, Ying Xie, Yufei He, Wenbin Hou, Maoliang Liao, Changxiao Liu. Quality Markers of Traditional Chinese Medicine: Concept, Progress, and Perspective. Engineering, 2019, 5(5): 888–894.

主要作者简介

刘昌孝，药理学家，药代动力学家，天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室主任，中国工程院院士。

他是我国该交叉学科的带头人和开拓者之一，于1968年建立第一个药代实验室，1975年率先将该学科用于新药评价，1980年出版了第一本药代动力学专著。在已鉴定的药代程序中提出模型优化和数据批处理方案。致力新药研究，承担近40项国家重大科技项目和百多个创新药物的药代研究。

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