干货｜遗传咨询常见问题解答-肿瘤篇
作为华大基因的高级肿瘤遗传咨询师，王岩岩老师每天都会接到各种各样关于肿瘤遗传咨询的问题，今天咱们有幸邀请到王老师，挑选了一些代表性问题跟大家分享。
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华大基因
高级肿瘤遗传咨询师
主要从事
遗传性肿瘤和肿瘤个体化用药指导的宣讲、咨询和报告解读工作
王岩岩
注意查收
问
什么是遗传咨询？
答
遗传咨询（genetic counseling）是帮助人们理解和适应遗传因素对疾病的作用及其对医学、心理和家庭影响的程序。
包括检测前咨询和检测后咨询，收集详细家族史、判断可能的遗传方式，辅助提供合理的检测策略等，这些都属于检测前咨询。
而对于后续报告的解释、相关遗传疾病的科普、以及适当的心理关注和辅导，后续个性化风险管理的提供和随访等，都属于检测后的咨询。
一次完整的遗传咨询这两个方面都不可或缺，后期的报告解读也要结合受检者的家族史和临床表型一起分析。
问
遗传咨询常用的工具有哪些？
答
OMIM（On-line Mendelian Inheritance in Man在线人类孟德尔遗传数据库）是目前分子遗传学中最重要的生物信息学数据库之一；
GeneReviews平台，平台内容涉及疾病诊断以及遗传咨询等方面的信息；
疾因搜APP，“疾因搜”是一款基于临床遗传病数据库而开发的遗传病检索类应用软件，其主要功能包括临床症状、基因、病名及OMIM号的检索，旨在方便快速地查询疾病和基因信息，利于临床解读；
此外还有一些遗传咨询相关的书籍，如：《临床遗传咨询》、《肿瘤遗传咨询》等，也是遗传咨询知识积累的重要的来源，对于初学者来说也是非常实用的。
问
肿瘤与基因的关系？
答
目前研究认为肿瘤是一种复杂的基因疾病，具有很强的异质性，即不同癌种的病人可能会有相同的基因突变，相同癌种的病人也可能会有完全不同的基因突变，同一个病人不同部位的病灶突变也可能不完全一样。
从突变的角度来分析，肿瘤又可以分为胚系突变导致的遗传性肿瘤和体系突变导致的散发性肿瘤。
对于胚系突变来说，突变发生在胚胎发育初期或者遗传自父母（精子或者卵子有突变），从而导致身体的每个细胞或者绝大部分的细胞都有这样的基因缺陷，属于与生俱来的突变，这种与生俱来的突变会增加个体罹患相应肿瘤的风险。
如：BRCA的胚系突变会大大增加女性乳腺癌和卵巢癌的风险，而对于男性来说，主要是前列腺癌的风险；错配修复基因的突变，如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等会增加个体罹患肠癌、子宫内膜癌（女性）、卵巢癌（女性）、胃癌等风险。
这种由于与生俱来的基因缺陷导致的肿瘤属于遗传性肿瘤，携带致病突变的个体，还会有一定的概率（50%）把突变遗传给后代，从而使后代也有相应肿瘤的患病风险。遗传性肿瘤不是把肿瘤遗传给后代，而是把肿瘤的高风险遗传给了后代。
对于散发性肿瘤来说，仅在病灶部位有基因的突变，生殖细胞中是没有的，这种体细胞突变导致的肿瘤不会把突变通过精子或者卵子遗传给后代。研究发现，遗传性肿瘤在所有肿瘤中平均占到5%-10%的比例，不同癌种的遗传比例不尽相同，比如卵巢癌的遗传比例可能达到20%甚至更高。
问
遗传性肿瘤有哪些特点？
答
如果说肿瘤是一种基因突变累积导致的疾病，而感染、辐射、不良生活习惯和环境因素、细胞复制随机产生的错误等都会增加基因突变和累积的风险。
那么为什么还是会有人，年纪轻轻，在没有其他诱因的情况下罹患了肿瘤呢？
这里有一个不容忽视的问题，那就是基因的“命运”，因为有些人群先天携带了一些缺陷基因，这些缺陷基因导致个体累积肿瘤相关突变的风险更大，罹患相应肿瘤的风险也更大。
那么，我们怎么初步识别遗传性肿瘤呢？
遗传性肿瘤一般有如下特点：
1、肿瘤发病年龄很小。散发性肿瘤的发病年龄可能在50岁以上，甚至是60-70岁以后才发病，而携带遗传性肿瘤致病突变的个体更倾向于50岁之前发病，但这也不是绝对的，发病年龄不能作为判断是否是遗传性肿瘤的唯一标准；
2、家族中肿瘤患者类型可以相同也可以不同。如家族中有NF1基因的突变，那么该家族中可能有多位神经纤维瘤的患者，而如果一个家族中有错配修复基因相关的突变，比如MLH1基因突变，那么这个家族里面可能会有肠癌患者，也可能会有子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌的患者；
3、罕见肿瘤的出现，我们都知道，乳腺癌在女性中比较常见，但是很少听说有男性患乳腺癌，但是一旦男性患了乳腺癌，很可能是遗传基因在作祟；
4、同一个病人有多个原发性肿瘤，如一个癌症患者10年前得了肠癌，十年后又发现有卵巢癌，这种多原发肿瘤在同一个病人身上出现也不能排除遗传因素；
5、无外环境风险因素的情况下患肿瘤，比如一个30多岁的年轻人，生活习惯健康，不吸烟不喝酒坚持锻炼，但却患了肠癌；
6、双侧肿瘤的出现，如双侧发病的视网膜母细胞瘤、双侧乳腺癌、双侧卵巢癌的患者等，也应该关注一下遗传基因。
问
哪些人群需要进行遗传咨询和基因检测？
答
以BRCA1/2基因为例，根据NCCN指南，个人有卵巢癌疾病史、个人有乳腺癌疾病史且60岁之前被诊断为三阴性乳腺癌或年龄小于50岁即诊断为乳腺癌的患者、男性乳腺癌患者、以及有明确乳腺、卵巢、前列腺、胰腺等肿瘤家族史的人群等，都可以进行遗传咨询，必要时应该进行相关基因的检测。
不过，我们也在一些没有肿瘤家族史的健康人群中检出过遗传性肿瘤的致病突变。
因此，不排除还有部分没有家族史的健康人群携带了遗传性肿瘤的致病突变，如果是对于自身健康比较关注的没有家族史的健康人群，在充分了解基因检测以后，也是可以选择做检测的。
问
检出致病突变该怎么办？
答
对于肿瘤患者而言，检出了胚系基因突变，说明该基因是该个体罹患肿瘤的重要遗传因素。
而部分胚系突变的患者，在某些条件下，还可以使用疗效显著的靶向药物，比如对铂类敏感的BRCA突变晚期复发转移卵巢癌的患者，可以考虑奥拉帕尼等PARP抑制剂。
就在2018年1月奥拉帕尼又被FDA批准治疗有种系BRCA突变（gBRCAm）的HER2阴性且曾接受过化疗的转移性乳腺癌患者，不排除随着研究的进展，BRCA突变的前列腺癌和胰腺癌患者也对奥拉帕尼有很好的响应。
对于携带致病突变的健康人群来说，会有较高的肿瘤患病风险，如BRCA1致病突变的女性携带者，在一生中会有46%-87%的风险患乳腺癌，39%-63%的风险患卵巢癌，而BRCA1致病突变的男性携带者主要是前列腺癌风险的增加。
当然这些都是基于国外的研究数据得出来的，不排除中国人群的风险跟国外会有差异，这就需要更多中国人群数据的分析和风险的研究。
根据NCCN指南对于致病突变的携带者有一系列的临床筛查措施，加上后期生活习惯的调整等，也是有机会避免肿瘤的发生或者实现对肿瘤的早期发现，即使携带致病基因的突变，也并不意味着在一生中100%会患肿瘤。
目前研究较为明确的遗传性肿瘤的致病基因，几乎都位于常染色体上，并呈现常染色体显性遗传的模式（MUTYH基因除外，MUTYH呈现常染色体隐性遗传模式）。
因此不存在致病基因只传给女性后代或者男性后代这一说法，只是某些基因对女性携带者来说肿瘤的风险会比男性携带者更大，如BRCA基因即可以遗传给女性后代，也可以遗传给男性后代，但是女性乳腺癌和卵巢癌的风险较高，而男性乳腺癌的风险相对较低，男性携带者会有概率把突变遗传给女性的后代。
问
遗传性肿瘤基因检测产品很多，该怎么选？
答
对于遗传性肿瘤相关的基因来说，如果只是单纯的测一些位点，是不足以评估遗传性肿瘤风险的，因为每个基因上面都可能有成千上万的位点。
以BRCA基因为例，目前被报道的致病位点已有4000个左右，而如果只测几十甚至几百个位点，都会存在漏检的可能性，对于一些未知的可能有害突变也是无法检出。
因此在检测之前一定要详细咨询，用的是哪种检测方法，相关的基因上面的外显子位点是否会全部检测，都测了哪些基因等等，这是非常重要的。
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