人才视界丨Mol Cancer天津医科大学孔德新教授课题组报道新型泛PI3K抑制剂KTC1101 “一石二鸟”抗肿瘤新策略
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) （I类PI3K）在肿瘤细胞的生长、增殖、迁移等过程中发挥重要作用，根据其催化亚基等的不同分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型。既往研究表明，抑制PI3Kα和PI3Kβ可直接影响肿瘤细胞的生长和/或迁移，靶向PI3Kδ和PI3Kγ则主要通过调节免疫细胞功能和重塑肿瘤微环境（TME）来增强对肿瘤的免疫反应。因此，靶向PI3K已被视为一种非常有潜力的癌症治疗方法。近年来PI3K抑制剂在癌症治疗领域取得了显著进展，但目前使用的抑制剂仍然面临多重挑战。这些挑战包括生物利用度不足、潜在的脱靶效应、有限的治疗适应症范围，以及特定亚型抑制可能引发的代偿性激活和耐药性等问题。因此，迫切需要开发新型泛PI3K抑制剂，以更广泛地阻断所有PI3K亚型，并解决现有药物面临的挑战。
孔德新教授课题组近期在Mol Cancer发表题为“A novel pan-PI3K inhibitor KTC1101 synergizes with anti-PD-1 therapy by targeting tumor suppression and immune activation”的研究论文，报道了团队自主研发的新型泛PI3K抑制剂KTC1101具有抑制肿瘤生长和激活肿瘤免疫的“一石二鸟”功效，KTC1101与抗PD-1疗法的联合应用，通过间歇给药策略显著增强了抗肿瘤免疫反应，为临床治疗提供了一种全新且极具潜力的策略。
该研究结合了基于体内外实验的RNA-Seq，CMap，JFCR39，Cibersort等组学分析技术及多种动物模型验证了KTC1101作为泛PI3K抑制剂的抗肿瘤效果。在药效及药代动力学方面，KTC1101表现出优于已上市现有泛PI3K抑制剂的显著优势。其机制在于，KTC1101一方面通过有效抑制肿瘤细胞PI3K信号通路，诱导细胞周期停滞和减缓细胞增殖信号的传导，直接抑制肿瘤生长；另一方面KTC1101能够选择性地抑制Treg细胞从而激活CD8+T细胞，同时可诱导肿瘤细胞分泌免疫调节因子如CCL5和CXCL10，并使肿瘤中树突状细胞的浸润增加，还可促进巨噬细胞从M2型向M1型的转变。
基于这些发现，研究团队开发的间歇给药策略最大化了KTC1101直接抑制肿瘤作用和增强免疫反应的双重效果，同时显著减少潜在副作用。KTC1101的间歇给药与PD-1抗体的联合应用显著提升了抗肿瘤效果，并有效延长生存期。这一突破性发现为抗肿瘤治疗开辟了一条有潜力的新途径，为其应用提供了坚实的科学依据。
我校博士后彭鑫、博士生黄鑫以及以色列本古里安大学的Talal Ben Lulu为该论文的第一作者。通讯作者为孔德新教授、以色列本古里安大学的Moshe Elkabets教授以及我校张哲副教授。该研究为孔德新教授课题组在PI3K抑制剂研发领域深耕多年的部分成果，得到了国家自然科学基金国际合作研究项目、面上项目、青年项目，中国博士后基金面上项目以及天津市新药创制科技重大专项等基金的支持。作者介绍
孔德新
天津医科大学药学院临床药学系主任，天津医科大学总医院药剂科兼职合作PI。天津市特聘教授，天津市创新人才推进计划重点领域创新团队“分子靶向药物研究创新团队”负责人，天津市高校药学学科领军人才，天津医科大学211工程特聘教授。中国抗癌协会抗癌药物专委会副主任委员、中国药理学会肿瘤药理专委会副主任委员。主要研究兴趣包括小分子靶向抗癌药物和天然药物，曾作为核心研究人员将PI3K抑制剂ZSTK474推向临床试验。2010年回国入职本校后主持国家自然科学基金6项，发表SCI论文100余篇，申请和授权发明专利10余项。
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